研究課題
基盤研究(B)
RB1がん抑制遺伝子産物が、細胞周期の調節や組織特異的転写因子との協調に加え、代謝を巧妙に調節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御する可能性を見出している。本研究では、RB1の糖代謝、脂質代謝、コレステロール代謝、栄養シグナル、核酸代謝における機能を探索、解明することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫る。また、RB1の標的中臨床的に意義の高い遺伝子のがん治療分子標的としてのPOCを地区制する。
R5年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6のがん治療標的としてのproof of concept を蒐集した。ELOVL6阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構にAKTが関与する事を見出した。また、ELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発現変化に繋がる経路を見出した。正常乳腺細胞におけるRB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。この経路を引き続き探索しRB1によるRASシグナル制御にp130が関与する可能性を見出した。KRAS変異がん(肺がん、大腸がん、膵臓がん)に対してCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続けた。CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序にRB1とEGFR/Rasシグナルが関連することを見出した。このメカニズムにSASPが深く関与することを明らかにした。また、KRAS阻害剤とCDK4/6阻害剤の作用の比較から、RB1-RAS系への介入の薬理的・臨床的意義を考察、二剤のKRAS-MAPKヘの影響のキネティックスの違いがSASPを誘導するかどうかを決定することを見出した。さらに、膵臓がん発症モデルマウス用い、CDK4/6阻害剤コンビネーション治療の前臨床試験を進めた。RB1の近傍に位置しこれと高頻度に共欠失するSUCLA2遺伝子の解析を行ってきた。SUCLA2遺伝子欠失細胞を特異的に傷害する化合物を見出しこの創薬展開を行っている。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他
すべて 国際共同研究 (9件) 雑誌論文 (28件) (うち国際共著 21件、 査読あり 28件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 20件、 招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (7件) 産業財産権 (1件)
Journal of Leukocyte Biology
巻: - 号: 6 ページ: 1108-1117
10.1093/jleuko/qiae034
Bioorganic & Medicinal Chemistry
巻: 102 ページ: 117674-117674
10.1016/j.bmc.2024.117674
Cancer Sci.
巻: -
Communications Biology
巻: 6 号: 1 ページ: 596-596
10.1038/s42003-023-04987-9
Cell Death & Disease
巻: 14 号: 4 ページ: 1-10
10.1038/s41419-023-05768-2
巻: 6 号: 1
10.1038/s42003-023-04444-7
Nature Communications
巻: 14 号: 1 ページ: 167-167
10.1038/s41467-023-35804-w
Cellular Oncol
Commun. Biol
bioRxiv
10.1101/2022.05.26.493660
Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 621 ページ: 74-79
10.1016/j.bbrc.2022.06.089
Onco
巻: 2 号: 1 ページ: 34-35
10.3390/onco2010003
Cell Reports
巻: 38
Cell Reports 3
巻: 38 ページ: 110566-110566
Cancers
巻: 13 号: 15 ページ: 3737-3737
10.3390/cancers13153737
FEBS Open Bio
巻: 12 号: 1 ページ: 175-191
10.1002/2211-5463.13321
Hepatology
巻: 74 号: 4 ページ: 1971-1993
10.1002/hep.31872
The FASEB Journal
巻: 35 号: 5
10.1096/fj.202001646rr
Science Translational Medicine
巻: 13 号: 585
10.1126/scitranslmed.abe6178
Scientific Reports
巻: 11 号: 1 ページ: 1666-1679
10.1038/s41598-021-81076-z
巻: 1 号: 1 ページ: 1-2
10.3390/onco1010001
Cancer Science
巻: 111 号: 7 ページ: 2336-2348
10.1111/cas.14492
Oncogene
巻: 39 号: 34 ページ: 5690-5707
10.1038/s41388-020-1381-6
Sci. Adv.
巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
10.1126/sciadv.aay2432
120006777011
Siberian Journal of Oncology
巻: 19 号: 3 ページ: 47-53
10.21294/1814-4861-2020-19-3-47-53
巻: 10 号: 10 ページ: 1967-1984
10.1002/2211-5463.12947
Int J Mol Sci.,
巻: 21 号: 7 ページ: 1-1
10.3390/ijms21072450
https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
https://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp
http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp