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胃癌間質の組織型別分子サブタイピングに基づいた抗ストローマ治療戦略の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20H03531
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

石本 崇胤  熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)

研究分担者 岩槻 政晃  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
須田 年生  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワード腫瘍微小環境 / 胃癌 / CAFs / 多様性 / 抗PD-1抗体 / ストローマ / 胃がん / 細胞老化 / 細胞外小胞
研究開始時の研究の概要

固形癌は癌細胞だけでなく腫瘍間質(ストローマ)に多様な細胞分画を含んでおり、奏効率の高い薬物療法を開発するためには、異なる細胞分画間での相互作用を理解することが重要である。なかでもCAFs (Cancer-Associated Fibroblasts)が癌の進展や浸潤・転移を促進していることは世界中の研究者により立証されている。本研究計画では、びまん性・腸型胃癌組織から樹立したCAFsバイオバンクを用いたシングルセル解析(RNAシーケンシング・プロテオミクス)により、組織型別の胃癌間質分子サブタイピングをおこない、癌進展や薬剤抵抗性獲得を制御する新規治療ターゲットを創出することを目的とする。

研究成果の概要

癌組織を構成する多様な細胞群の中でもCancer associated fibroblasts (CAFs)に焦点を当て、シングルセル解析技術を腫瘍間質CAFsに適応することで、腫瘍間質に対する新たな治療ターゲット創出を目的として研究をおこなった。本研究を通じてCAFs由来の細胞外小胞やIL-6などのサイトカインが癌細胞に作用することで癌の進展・転移を促進していること、胃がん間質中のCAFs分画には3つのサブグループが存在し特定のサブグループが癌に対する免疫を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌は組織として存在し、多様な細胞群で構成されている。さらに各細胞群の中にもサブグループが存在し、各グループがネットワークを形成していることが明らかになった。今後の癌治療を考える際には、このネットワークを遮断した上で効率良く癌細胞を標的とした治療を行うことが重要となる。特にスキルス胃癌のような線維化が強い癌種では、Cancer associated fibroblasts (CAFs)と呼ばれる線維芽細胞が癌を促進する腫瘍間質で重要な働きをしており、治療ターゲットとなり得ることを明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 10件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 6件)

  • [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] MD-Anderson Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] MD-Anderson Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors.2022

    • 著者名/発表者名
      T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 83 号: 5 ページ: 753-770

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-22-1890

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tumor microenvironmental 15‐PGDH depletion promotes fibrotic tumor formation and angiogenesis in pancreatic cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Bu L, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Ismagulov G, Takasugi S, Yasuda T, Okamoto Y, Kitamura F, Akiyama T, Arima K, Itoyama R, Zhang J, Fu L, Hu X, Wei, F, Arima Y, Moroishi T, Nishiyama K, Sheng G, Mukunoki T, Otani J, Baba H, Ishimoto T
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 10 ページ: 3579-3592

    • DOI

      10.1111/cas.15495

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gut microbiome in gastrointestinal cancer: a friend or foe?2022

    • 著者名/発表者名
      Liu Y, Baba Y, Ishimoto T, Gu X, Zhang J, Nomoto D, Okadome K, Baba H, Qiu P
    • 雑誌名

      International Journal of Biological Sciences

      巻: 18 号: 10 ページ: 4101-4117

    • DOI

      10.7150/ijbs.69331

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: 25 号: 3 ページ: 542-557

    • DOI

      10.1007/s10120-022-01283-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Single-Cell Atlas of Lineage States, Tumor Microenvironment, and Subtype-Specific Expression Programs in Gastric Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Kumar V, Ramnarayanan K, Sundar R, Padmanbahan N, Srivastava S, Koiwa M, Yasuda T, Koh V, Huang K, Tay S, Ho S, Tan A, Ishimoto T
    • 雑誌名

      Cancer Discovery

      巻: 12 号: 3 ページ: 670-691

    • DOI

      10.1158/2159-8290.cd-21-0683

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of <i>KRAS</i> ‐mutated gastric cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 3 ページ: 916-925

    • DOI

      10.1111/cas.15244

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Qiu P, Ishimoto T, Fu L, Zhang J, Zhang Z, Liu Y
    • 雑誌名

      Frontiers in Cellular and Infection Microbiology

      巻: 12

    • DOI

      10.3389/fcimb.2022.733992

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 523 ページ: 29-42

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2021.09.007

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Assessment of the Diagnostic Efficiency of a Liquid Biopsy Assay for Early Detection of Gastric Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Izumi D, Zhu Z, Chen Y, Toden S, Huo X, Kanda M, Ishimoto T, Gu D, Tan M, Kodera Y, Baba H, Li W, Chen J, Wang X, Goel A
    • 雑誌名

      JAMA Network Open

      巻: 4 号: 8 ページ: 2121129-2121129

    • DOI

      10.1001/jamanetworkopen.2021.21129

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Protocol to establish cancer-associated fibroblasts from surgically resected tissues and generate senescent fibroblasts2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Akiyama T, Baba H, Ishimoto T
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 2 号: 2 ページ: 100553-100553

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2021.100553

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 34 号: 8 ページ: 108779-108779

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108779

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Conflicting metabolic alterations in cancer stem cells and regulation by the stromal niche2021

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, I Ishimoto T, Baba H
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 17 ページ: 8-12

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.01.005

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance2020

    • 著者名/発表者名
      Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-19-3803

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional diversity of cancer‐associated fibroblasts in modulating drug resistance2020

    • 著者名/発表者名
      Bu Luke、Baba Hideo、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Ishimoto Takatsugu
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 10 ページ: 3468-3477

    • DOI

      10.1111/cas.14578

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gastric Cancer Stem Cells: Current Insights into the Immune Microenvironment and Therapeutic Targets2020

    • 著者名/発表者名
      Fu L, Bu L, Yasuda T, Koiwa M, Akiyama T, Uchihara T, Baba H, Ishimoto T
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 8 号: 1 ページ: 7-7

    • DOI

      10.3390/biomedicines8010007

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination2023

    • 著者名/発表者名
      Takatsugu Ishimoto
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program AMini-Symposium 「Applications of mass cytometry in basic and clinical research」
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Single-cell proteomic profiling of malignant ascites in gastric cancer reveals the microenvironment promoting peritoneal dissemination2022

    • 著者名/発表者名
      Takatsugu Ishimoto
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会、フォーラム2F-07 「個体レベルの生命科学の創発」
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PDGFR阻害によるスキルス胃癌間質リプログラミングを介した複合がん免疫療法2022

    • 著者名/発表者名
      石本 崇胤
    • 学会等名
      第33回日本消化器癌発生学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] スキルス胃癌免疫微小環境リモデリングによる治療戦略2022

    • 著者名/発表者名
      石本 崇胤
    • 学会等名
      第93回日本胃癌学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 複合がん免疫療法に向けたスキルス胃癌間質リプログラミング分子基盤の解明2021

    • 著者名/発表者名
      石本 崇胤
    • 学会等名
      第29回JDDW 2021シンポジウム8「がん微小環境を標的とした消化器がん治療の新展望」
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 34th Workshop of the European Helicobacter and Microbiota Study Group2021

    • 著者名/発表者名
      Takatsugu Ishimoto
    • 学会等名
      Extracellular vesicles from cancer-associated fibroblasts induce drug resistance.
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Elucidation of immune microenvironment and therapeutic target in scirrhous gastric cancer strorma.2021

    • 著者名/発表者名
      Takatsugu Ishimoto
    • 学会等名
      第93回日本胃癌学会総会 会長特別企画2スキルス胃癌研究のこれまでとこれから
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胃がん間質ダイバーシティの解明と治療標的の創出2020

    • 著者名/発表者名
      石本 崇胤
    • 学会等名
      第31回日本消化器癌発生学会総会 田原榮一賞受賞講演
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腹膜播種形成を促進するがん性腹水中老化細胞の意義2020

    • 著者名/発表者名
      石本 崇胤
    • 学会等名
      第20回抗加齢医学会総会シンポジウム3「DNA損傷応答と老化の表現型」
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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