| 研究課題/領域番号 |
20H03635
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 |
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研究代表者 |
張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 部長 (80443076)
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| 研究分担者 |
胡 寛 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員 (00827678)
謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (30623558)
河村 和紀 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, グループリーダー (50401766)
藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (70623726)
山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80627563)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
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| キーワード | AMPA受容体 / 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質-γ8 / TARP-γ8 / [11C]TARP-2105 / PET / オートラジオグラフィ / オートラジオグラフィー / 膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本申請課題はAMPA受容体の補助サブユニットTARP-γ8を画像化できる、臨床有用なPETプローブを開発することを目的とする。事前の予備実験で得たPETプローブ候補をベースをして、計算化学などの手法により数十種の新規化合物を設計し、合成する。これらの化合物がTARP-γ8との結合特性を調べ、有望な化合物候補に対し、11Cや18Fによるプローブ化を行う。標識された放射性化合物に対し、マウス、ラットなどを用いて、解剖法、インビトロオートラジオグラフィ及びPETなどを用いて、これらの有用性と安全性/毒性を評価する。また、有望なPETプローブに対し、First-in-Human研究を目指す。
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| 研究実績の概要 |
申請者らはAMPA受容体の陽電子断層撮像法(PET)用分子プローブを開発している。現在までAMPA本体サブユニットを標的とするPETプローブを開発し、臨床PET研究を行なってきた。今回の研究課題は、AMPA補助サブユニットの一つであるTARP-γ8を標的とするPETプローブを創出することを目的とした。
今年度申請者らは、前年度設計した化合物の化学合成を継続して行なった。合成した化合物の中から、TARP-γ8に対して高い活性と選択性を有する8種の新規誘導体を見出した。その中から、適切な親和性、選択性及び物理化学性質を有する２種の化合物TARP-2103及び TARP-2105を選び、[11C]CH3Iによる標識を行い、自動合成装置にて[11C]TARP-2103及び [11C]TARP-2105を合成した。これらのPETプローブを用い、マウスやラットを用いたPETイメージング、解剖法による放射能分布試験、ラットオートラジオグラフィ、及び代謝物分析を行い、PETプローブとしての有用性を評価した。
その結果、[11C]TARP-2105はマウス、ラットへの脳移行性が比較的よく、インビトロARGでは、TARP-γ8が高い海馬などの領域において、高い特異結合を示した。また、PETでは本プローブはラット脳内において、海馬に対して比較的高い特異結合と選択性を示した。一方、ラット脳内において、放射性代謝物が少なく、未変化体はほとんどであった。さらに、[11C]TARP-2105を使い、PETによる各種の定量方法を詳細に検討し、比較を行ったことにより、生きたラット脳におけるTARP-γ8を定量することができた。これらの結果から、 [11C]TARP-2105は世界初のPETプローブ候補として、ヒト脳内におけるTARP-γ8の画像化及び機能解明に役立つことが期待できた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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