シングルセル解析を用いた消化管癌起源細胞と周囲ニッチの進展機序解析

• 研究課題/領域番号: 20H03656
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 早河 翼 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60777655)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 胃癌 / 腫瘍微小環境 / 胃上皮幹細胞 / 消化管幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 消化管癌

研究開始時の研究の概要

消化管粘膜増殖帯に存在する幹細胞群、もしくは一部の成熟細胞群がどのように癌起源細胞へと変質し、また増殖・浸潤・転移能を獲得していくのかを、周囲の微小環境とともに時系列的に可視化し、また単一細胞レベルの転写・免疫プロファイリングによってその分子学的機序を解析し、消化管癌の発生進展メカニズムを考察する。

研究成果の概要

本研究ではマウスモデルを用いて胃癌起源細胞の増殖・拡大様式と癌組織構成細胞の進展様式を、単一細胞レベル解析・空間解析を含むオミクス解析により分子学的に検証した。胃癌の主たる起源細胞は上皮幹細胞であり、主細胞などの成熟分化細胞からの脱分化はほとんど寄与しないことを系譜追跡実験により明らかにした。遺伝子改変マウスと単一細胞レベルの解析により、幹細胞の増殖・分化にRspo3/Lgr4シグナルが重要であることを示した。胃癌を発症する遺伝子改変モデルの検討により、腫瘍細胞の遺伝子変異により特徴的な分子の高発現が生じ、それにより周囲微小環境の理モデリングが生じることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌発生段階における癌起源細胞とその周囲微小環境の変化の詳細解析により、胃発癌の分子学的メカニズムの一端が明らかになった。癌起源細胞とその周囲微小環境の変化を独自の遺伝子改変マウスの解析により、前癌病変・早期癌・浸潤癌・転移性癌の分子学的相違を明らかとなり、癌進行度別・サブタイプ別の病態理解が促進された。本解析によって得られたデータは、癌の予防および治療戦略を構築する上で極めて重要な新規創薬シーズとなると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Letter Potassium‐competitive acid blockers may increase the risk of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication a retrospective multicentre‐cohort analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Arai Junya、Hayakawa Yoku、Niikura Ryota、Ihara Sozaburo、Aoki Tomonori、Honda Tetsuro、Okamura Takuma、Hasatani Kenkei、Yoshida Naohiro、Nishida Tsutomu、Sumiyoshi Tetsuya、Kiyotoki Shu、Ikeya Takashi、Arai Masahiro、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Alimentary Pharmacology & Therapeutics 巻: 57 号: 10 ページ: 1196-1198
  • DOI: 10.1111/apt.17461
  • 査読あり
• [雑誌論文] F4/80+Ly6Chigh Macrophages Lead to Cell Plasticity and Cancer Initiation in Colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin Alice E.、Tesfagiorgis Yodit、Larsen Frederikke、Derouet Mathieu、Zeng Peter Y.F.、Good Hayley J.、Zhang Liyue、Rubinstein Mara R.、Han Yiping W.、Kerfoot Steven M.、Nichols Anthony C.、Hayakawa Yoku、Howlett Christopher J.、Wang Timothy C.、Asfaha Samuel
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 164 号: 4 ページ: 593-609.e13
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2023.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-spondin 3 governs secretory differentiation in the gastric oxyntic glands (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Ken、Wang Timothy C.、Hayakawa Yoku
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 21
  • DOI: 10.1172/jci163380
  • 査読あり
• [雑誌論文] R‐spondin signaling in the stomach: isthmal Lgr4 rules (2022)
  • 著者名/発表者名: Malagola Ermanno、Hayakawa Yoku、Wang Timothy C
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 41 号: 13
  • DOI: 10.15252/embj.2022111696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Machine learning?based personalized prediction of gastric cancer incidence using the endoscopic and histologic findings at the initial endoscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Arai Junya、Aoki Tomonori、Sato Masaya、Niikura Ryota、Suzuki Nobumi、Ishibashi Rei、Tsuji Yosuke、Yamada Atsuo、Hirata Yoshihiro、Ushiku Tetsuo、Hayakawa Yoku、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: - 号: 5 ページ: 864-872
  • DOI: 10.1016/j.gie.2021.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Origin and Contribution of Cancer-Associated Fibroblasts in Colorectal Carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroki、Gieniec Krystyna A.、(省略）、Hayakawa Yoku、(省略）、Leedham Simon J.、Rustgi Anil K.、Mukherjee Siddhartha、Takahashi Masahide、Wang Timothy C.、Enomoto Atsushi、Woods Susan L.、Worthley Daniel L.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 3 ページ: 890-906
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.11.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stem cells and origins of cancer in the upper gastrointestinal tract (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Yoku、Nakagawa Hiroshi、Rustgi Anil K.、Que Jianwen、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 28 号: 8 ページ: 1343-1361
  • DOI: 10.1016/j.stem.2021.05.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: S Imai, T Ooki, N Murata-Kamiya, D Komura, K Tahmina, W Wu, Atsushi Takahashi-Kanemitsu, C T Knight, A Kunita, N Suzuki, A Del Valle, M Tsuboi, M Hata, Y Hayakawa, N Ohnishi, K Ueda, M Fukayama, T Ushiku, S Ishikawa, M Hatakeyama
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 6 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PD-1 Signaling Promotes Tumor-Infiltrating Myeloid-Derived Suppressor Cells and Gastric Tumorigenesis in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Woosook、Chu Timothy H.、Nienh?ser Henrik、Jiang Zhengyu、Del Portillo Armando、Remotti Helen E.、White Ruth A.、Hayakawa Yoku、Tomita Hiroyuki、Fox James G.、Drake Charles G.、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 3 ページ: 781-796
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.036
• [雑誌論文] Dysregulated Immune Responses by ASK1 Deficiency Alter Epithelial Progenitor Cell Fate and Accelerate Metaplasia Development during H. pylori Infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y.; Hirata, Y.; Hata, M.; Tsuboi, M.; Oya, Y.; Kurokawa, K.; Abe, S.; Arai, J.; Suzuki, N.; Nakagawa, H.; Fujiwara, H.; Tateishi, K.; Maeda, S.; Koike, K
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 号: 12 ページ: 1-20
  • DOI: 10.3390/microorganisms8121995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Features of Autoimmune Gastritis in Patients with Open-Type Chronic Gastritis in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Mayo、Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Hirata Yoshihiro、Ushiku Tetsuo、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 号: 10 ページ: 419-419
  • DOI: 10.3390/biomedicines8100419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mist1+ gastric isthmus stem cells are regulated by Wnt5a and expand in response to injury and inflammation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nienh?ser Henrik、Kim Woosook、Malagola Ermanno、Ruan Tuo、Valenti Giovanni、Middelhoff Moritz、Bass Adam、Der Channing J、Hayakawa Yoku、Wang Timothy C
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 号: 4 ページ: 654-665
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320742
• [雑誌論文] Hypergastrinemia Expands Gastric ECL Cells Through CCK2R+ Progenitor Cells via ERK Activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sheng Weiwei、Malagola Ermanno、Nienh?ser Henrik、Zhang Zhengyu、Kim Woosook、Zamechek Leah、Sepulveda Antonia、Hata Masahiro、Hayakawa Yoku、Zhao Chun-Mei、Chen Duan、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 10 号: 2 ページ: 434-449.e1
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.04.008
• [雑誌論文] Hormonal Suppression of Stem Cells Inhibits Symmetric Cell Division and Gastric Tumorigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang Wenju、Wang Hongshan、Kim Woosook、Liu Yang、Deng Huan、Liu Haibo、Jiang Zhengyu、Niu Zhengchuan、Sheng Weiwei、Napoles Osmel Companioni、Sun Yihong、Xu Jianmin、Sepulveda Antonia、Hayakawa Yoku、Bass Adam J.、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: in press 号: 5 ページ: 739-754.e8
  • DOI: 10.1016/j.stem.2020.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRP30-expressing gastric chief cells do not differentiate but are eliminated via PDK-dependent cell competition during development of metaplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Hata M, Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Tsuboi M, Oya Y, Hayata Y, Nakagawa H, Tateishi K, Fujiwara H, Hirata Y, Worthley DL, Muranishi Y, Furukawa T, Kon S, Tomita H, Wang TC, Koike K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 158 号: 6 ページ: 1650-1666
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.046
  • 査読あり / 国際共著