生体イメージングによる免疫細胞4次元動態解析を利用した腸管内微小環境の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 20H03665
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 筋野 智久 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40464862)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 制御性T 細胞 / 腸管免疫 / Ahrシグナル / 制御性T細胞

研究開始時の研究の概要

正常腸管では炎症を誘発する細胞集団と炎症を押さえ込み、免疫応答を負に制御する細胞集団が存在しており、そのバランスで恒常性が維持されている。制御性T細胞(regulatory T cells; Tregs)は消化管における免疫制御の中心を担う細胞として知られており、その欠損や機能不全は炎症性腸疾患などの発症につながる。Tregsの存在は以前から重要視されているが、実際に腸管の中でいかに作用しているかについては不明な点が多い、新しい技術を利用して１つ１つの細胞が消化管の中でどのような局在を示し、局在規定因子を検討する。

研究成果の概要

2光子顕微鏡を使用することで、腸管粘膜内で制御性T細胞（Treg）の局在、動態を解析し、世界に先駆けて報告した（Sujino T. Science 2016）。炎症抑制におけるTregの局在、動態、制御機構については不明であった。2光子顕微鏡を用いた生体内における細胞動態解析技術と単一細胞機能解析技術を組み合わせ、腸管上皮における（Aryl-hydrocarbon receptor）Ahrシグナルが腸管内におけるTregの局在を変化させることで炎症抑制に寄与していることを報告した（Yoshimatsu Y, Sujino T. Cell Rep. 2022）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで炎症性腸疾患の治療薬は炎症惹起細胞の抑制がターゲットであった。近年Ahrリガンドを有する青黛という生薬が副作用の問題が存在するものの炎症性腸疾患に有用であると報告されている。しかしその機序は明らかでなかった。我々の報告で、Ahrリガンドが腸管上皮のAhrシグナルを介することで、腸管内における炎症抑制細胞の位置を変化させることが判明し、その結果炎症を抑制することを見出した。
本研究は、Tregに作用することで腸管炎症抑制効果を発揮することのメカニズムを証明し、さらに、その機序が腸管内での局在をかえるというユニークな機序を介していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of texture and color enhancement imaging in assessing mucosal healing in patients with ulcerative colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yukie、Takabayashi Kaoru、Kato Motohiko、Tojo Anna、Aoki Yasuhiro、Hagihara Yuya、Yoshida Kosuke、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Sugimoto Shinya、Nanki Kosaku、Mikami Yohei、Sujino Tomohisa、Mutaguchi Makoto、Kawaguchi Takaaki、Hosoe Naoki、Yahagi Naohisa、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: 97 号: 4 ページ: 759-766.e1
  • DOI: 10.1016/j.gie.2022.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Enteropathy Associated with <i>Solute Carrier Organic Anion Transporter Family, Member 2A1 (SLCO2A1)</i> with Positive Immunohistochemistry for SLCO2A1 Protein (2022)
  • 著者名/発表者名: Ariake Chizuru、Hosoe Naoki、Sakurai Hinako、Tojo Anna、Hayashi Yukie、JL Limpias Kamiya Kenji、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Kosaki Kenjiro、Seki Satowa、Hisamatsu Tadakazu、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 17 ページ: 2607-2611
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8939-21
  • NAID: 130008161632
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Calcineurin Inhibitors for Induction of Remission in Intestinal Beh?et’s Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Takaaki、Fukata Masayuki、Omori Teppei、Kiyohara Hiroki、Sugimoto Shinya、Nanki Kosaku、Sujino Tomohisa、Mikami Yohei、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Crohn's &amp; Colitis 360 巻: 4 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/crocol/otac017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and Durability of Ustekinumab Therapy With or Without Immunomodulators for Ulcerative Colitis Patients in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasuhiro、Sujino Tomohisa、Kawaguchi Takaaki、Sugimoto Shinya、Shimada Fumie、Yoshimatsu Yusuke、Kiyohara Hiroki、Nanki Kosaku、Mikami Yohei、Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Iwao Yasushi、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Crohn's &amp; Colitis 360 巻: 4 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/crocol/otac010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics of human gut T cells identifies cytotoxic CD4+CD8A+ T cells related to mouse CD4 cytotoxic T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanemoto Shun,Sujino Tomohisa,Miyamoto Kentaro,Moody Jonathan,Yoshimatsu Yusuke,Ando Yoshinari,Koya Ikuko,Harada Yosuke,Tojo Anna Okuzawa,Ono Keiko,Hayashi Yukie,Takabayashi Kaoru,Okabayashi Koji,Teratani Toshiaki,Mikami Yohei,Nakamoto Nobuhiro,Hosoe Naoki,Ogata Haruhiko,Hon Chung-Chau,Shin Jay W,Kanai Takanori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 977117-977117
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.977117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocol to isolate and enrich mouse splenic naive CD4+ T?cells for in?vitro CD4+CD8αα+ cell induction (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Yosuke、Miyamoto Kentaro、Sujino Tomohisa
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 3 号: 4 ページ: 101728-101728
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Yusuke、Sujino Tomohisa、Hosoe Naoki、et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 号: 6 ページ: 110773-110773
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular metabolic adaptation of intraepithelial CD4+CD8αα+ T lymphocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Sujino T, Miyamoto K, Nomura E, Yoshimatsu Y, Tanemoto S, Umeda S, Ono K, Mikami Y, Nakamoto N, Takabayashi K, Hosoe N, Ogata H, Ikenoue T, Hirao A, Kubota Y, Kanai T.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 4 ページ: 104021-104021
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Feasibility and Safety of Endoscopic Ischemic Polypectomy and Clinical Outcomes in Patients with Peutz?Jeghers Syndrome (with Video) (2022)
  • 著者名/発表者名: Limpias Kamiya Kenji J. L.、Hosoe Naoki、Takabayashi Kaoru、Okuzawa Anna、Sakurai Hinako、Hayashi Yukie、Miyanaga Ryoichi、Sujino Tomohisa、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: - 号: 1 ページ: 252-258
  • DOI: 10.1007/s10620-022-07477-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelium Replacement Contributes to Field Expansion of Squamous Epithelium and Ulcerative Colitis?Associated Neoplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Shinya、Iwao Yasushi、Shimoda Masayuki、Takabayashi Kaoru、Sato Toshiro、Kanai Takanori、Keio IBD Collaborators
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 1 ページ: 334-337
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.09.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of necessity for endoscopic balloon dilatation in patients with Crohn's disease-related small bowel stenosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yukie Hayashi, Kaoru Takabayashi, Naoki Hosoe, Hiroki Kiyohara, Satoshi Kinoshita, Kosaku Nanki, Kayoko Fukuhara, Yohei Mikami, Tomohisa Sujino, Makoto Mutaguchi, Takaaki Kawaguchi, Motohiko Kato, Haruhiko Ogata, Takanori Kanai
  • 雑誌名: Ann Med. 巻: 53 号: 1 ページ: 2025-2033
  • DOI: 10.1080/07853890.2021.1998597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of the Mucosal Surface on Scanning Electron Microscopy in Patients with Remitting Ulcerative Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura E, Sujino T, Hosoe N, Yoshimatsu Y, Tanemoto S, Takabayashi K, Mutaguchi M, Shimoda M, Naganuma M, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: - 号: 9 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06609-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD8+ tissue-resident memory T cells promote liver fibrosis resolution by inducing apoptosis of hepatic stellate cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Koda Yuzo、Teratani Toshiaki、Chu Po-Sung、Hagihara Yuya、Mikami Yohei、Harada Yosuke、Tsujikawa Hanako、Miyamoto Kentaro、Suzuki Takahiro、Taniki Nobuhito、Sujino Tomohisa、Sakamoto Michiie、Kanai Takanori、Nakamoto Nobuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 4474-4474
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24734-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stepwise chromatin and transcriptional acquisition of an intraepithelial lymphocyte program (2021)
  • 著者名/発表者名: London Mariya、Bilate Angelina M.、Castro Tiago B. R.、Sujino Tomohisa、Mucida Daniel
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 22 号: 4 ページ: 449-459
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00883-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Host-microbe cross-talk governs amino acid chirality to regulate survival and differentiation of B cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Masataka、Sujino Tomohisa、Chiba Sayako、Harada Yoichi、Goto Motohito、Takahashi Riichi、Mita Masashi、Hamase Kenji、Kanai Takanori、Ito Mamoru、Waldor Matthew Kaden、Yasui Masato、Sasabe Jumpei
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 10
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd6480
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Various Endoscopic Features in Monomorphic Epitheliotropic Intestinal T-Cell Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasuhiro、Sujino Tomohisa、Takabayashi Kaoru、Mutakuchi Makoto、Emoto Katsura、Hosoe Naoki、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Case Reports in Gastroenterology 巻: 1 号: 1 ページ: 312-322
  • DOI: 10.1159/000513902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of endoscopic deep small bowel evaluation using balloon-assisted enteroscopy for Crohn's disease in clinical remission (2021)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi K, Hosoe N, Kato M, Hayashi Y, Nanki K, Fukuhara K, Mikami Y, Mizuno S, Sujino T, Mutaguchi M, Naganuma M, Yahagi N, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56(1) 号: 1 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01261-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, Endoscopic, and Pathological Characteristics of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Gastroenterocolitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Hosoe N, Takabayashi K, Limpias Kamiya KJL, Tsugaru K, Shimozaki K, Hirata K, Fukuhara K, Fukuhara S, Mutaguchi M, Sujino T, Sukawa Y, Hamamoto Y, Naganuma M, Takaishi H, Shimoda M, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06441-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of endoscopic deep small bowel evaluation using balloon-assisted enteroscopy for Crohn’s disease in clinical remission (2020)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Kato Motohiko、Hayashi Yukie、Nanki Kosaku、Fukuhara Kayoko、Mikami Yohei、Mizuno Shinta、Sujino Tomohisa、Mutaguchi Makoto、Naganuma Makoto、Yahagi Naohisa、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 1 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01737-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mucosal concentrations of N-acetyl-5-aminosalicylic acid is related to endoscopic activity in ulcerative colitis patients with mesalamine. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Naganuma M, Takabayashi K, Hagihara Y, Tanemoto S, Nomura E, Yoshimatsu Y, Sugimoto S, Nanki K, Mizuno S, Mikami Y, Fukuhara K, Sujino T, Mutaguchi M, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Abe T, Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 35 号: 11 ページ: 1878-1885
  • DOI: 10.1111/jgh.15059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Novel Ultrathin Single-Balloon Enteroscopy for Crohn's Disease: A Propensity Score-Matched Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi Kaoru、Hosoe Naoki、Kato Motohiko、Hayashi Yukie、Miyanaga Ryoichi、Nanki Kosaku、Fukuhara Kayoko、Mikami Yohei、Mizuno Shinta、Sujino Tomohisa、Mutaguchi Makoto、Naganuma Makoto、Yahagi Naohisa、Ogata Haruhiko、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Gut and Liver 巻: - 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.5009/gnl19228
  • 査読あり / オープンアクセス