| 研究課題/領域番号 |
20H03714
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
中島 秀明 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30217723)
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| 研究分担者 |
國本 博義 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80464923)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
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| キーワード | 白血病 / 白血病幹細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリアダイナミックス / マイトファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
白血病幹細胞（LSC）の生成・維持にはミトコンドリア機能が重要とされているが、LSCにおけるミトコンドリア動態、すなわちミトコンドリアダイナミックスがいかに制御されているのかは不明な点が多い。そこで本研究では、ミトコンドリアダイナミックスがLSC制御にいかに関わっているのか、その中でも特にマイトファジーとミトコンドリア融合に焦点をあて、これらの機能異常とLSCバイオロジー・治療反応性との関連について詳細に明らかにする。さらにその結果を元にして、ミトコンドリアダイナミックスを標的とした新規治療薬創出につなげ、将来的なAML治療成績の向上につなげることを目指す。
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| 研究成果の概要 |
O結合型β-N-アセチルグルコサミン(O-GlcNAc)転位酵素（OGT）は蛋白質のO-GlcNAc修飾を司る酵素であるが、OGTを欠失した造血幹細胞（HSC）ではマイトファジーによるミトコンドリアダイナミックスの異常からHSC維持ができないことが明らかとなった。またAMLの化学療法抵抗性に関わる遺伝子異常ではミトコンドリア機能が亢進し、その背景にc-Mycの機能亢進が関わることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、AMLにおける化学療法抵抗性のメカニズムの一端が明らかとなった。特にAML治療におけるキードラッグであるAra-Cの抵抗性メカニズムの一つを明らかにできたことから、予後不良AMLに対する新規薬剤開発や新たな治療戦略開発につながることが期待される。またOGTのHSC維持における役割を解明したことにより、OGTが白血病幹細胞（LSC）の生成・維持に重要な役割を担っていることが示唆され、将来的なLSC制御法開発につながることが期待される。
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