網羅的遺伝子解析によるメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の遺伝的危険因子の探索

• 研究課題/領域番号: 20H03722
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 針谷 正祥 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20238207)
• 研究分担者: 高地 雄太 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60415156) ; 猪狩 勝則 東京女子医科大学, 医学部, 特任教授 (80343557)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
• キーワード: 関節リウマチ / リンパ腫 / 遺伝子 / メトトレキサート関連リンパ腫 / ゲノムワイド関連解析 / メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患 / 関連遺伝子 / MTX-LPD / メトトレキサート

研究開始時の研究の概要

近年、関節リウマチにおける重篤な合併症の一つとしてMTX投与中に発生するMTX関連リンパ増殖性疾患（Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder, MTX-LPD）が注目されている。本研究の目的は網羅的な遺伝子解析によりMTX-LPDの遺伝的危険因子を同定することである。

研究成果の概要

関節リウマチの治療には積極的な免疫抑制療法が必要となることが多く、アンカードラッグとしてメトトレキサート（Methotrexate, MTX）が使用されている。近年、MTX投与中に発生するMTX関連リンパ増殖性疾患（Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder, MTX-LPD）が重篤な合併症の一つとして注目されている。本研究ではMTX-LPDの遺伝的危険因子を同定することを目的に、試料収集、網羅的な遺伝子解析を行った。残念ながら有意な遺伝的危険因子の同定には至らなかったものの、今後の研究に有益な知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチの治療における第一選択薬であるメトトレキサート（MTX）の重篤な合併症の1つに、MTX関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）があげられる。本研究ではMTX-LPDの遺伝的危険因子を同定することを目的に、試料収集、網羅的な遺伝子解析を行った。残念ながら検定力の不足により、有意な遺伝的危険因子の同定には至らなかったものの、今後も試料収集を続けることで将来的にはその同定の可能性が高いと考えられた。また多くの患者試料で得られた全ゲノム領域の遺伝子多型同定の結果は他の関節リウマチ関連遺伝子解析にも役立てることが可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk of hospitalized infections in older elderly patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab or other biological/targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: Evaluation of data from a Japanese claims database (2023)
  • 著者名/発表者名: Harigai Masayoshi、Fujii Takao、Sakai Ryoko、Igarashi Ataru、Shoji Ayako、Yamaguchi Hiroko、Iwasaki Katsuhiko、Makishima Misako、Yoshida Amika、Okada Norihiro、Yamashita Katsuhisa、Kawahito Yutaka
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: － 号: 2 ページ: 287-296
  • DOI: 10.1093/mr/road031
• [雑誌論文] Association of HLA class II alleles with risk of relapse in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in the Japanese population. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Sada K-e, Kusumawati PA, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Kusanagi Y, Itoh K, Sumida T, Yamagata K, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1119064-1119064
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1119064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide clinical and epidemiological study of large-vessel vasculitis in Japan in 2017 (2023)
  • 著者名/発表者名: Konda Naoko、Sakai Ryoko、Saeki Keigo、Matsubara Yuri、Nakamura Yosikazu、Miyamae Takako、Nakaoka Yoshikazu、Harigai Masayoshi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: － 号: 1 ページ: 167-174
  • DOI: 10.1093/mr/road019
• [雑誌論文] Late-onset rheumatoid arthritis registry study, LORIS study: study protocol and design. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Kawahito Y, Sugihara T, Kojima T, Harada R, Hirata S, Hashimoto M, Hidaka T, Ishikawa H, Ito H, Kishimoto M, Kaneko Y, Matsui K, Matsui T, Matsushita I, Morinobu A, Nishida K, Tanaka E, Abe A, Ishitoku M, Asai S, Kida T, Onishi A, Takanashi S, Harigai M.
  • 雑誌名: BMC Rheumatol. 巻: 6 (1) 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/s41927-022-00322-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Sakaue S, Terao C, Luo Y, Sonehara KvYamaguchi K, Amariuta T, Too CL, Laufer VA, Scott IC, Viatte S, Takahashi M, Ohmura K, Murasawa A, Hashimoto M, Ito H, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 54 号: 11 ページ: 1640-1651
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Polygenic Risk Scores With Radiographic Progression in Patients With Rheumatoid Arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Honda Suguru、Ikari Katsunori、Yano Koichiro、Terao Chikashi、Tanaka Eiichi、Harigai Masayoshi、Kochi Yuta
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - 号: 5 ページ: 791-800
  • DOI: 10.1002/art.42051
  • 査読あり