糖質応答転写因子ChREBPを標的とした糖尿病性腎症の病態解明・新規創薬

• 研究課題/領域番号: 20H04099
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• 研究分担者: 岩渕 好治 東北大学, 薬学研究科, 教授 (20211766) ; 横山 敦 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20572332) ; 岡本 好司 東北大学, 大学病院, 講師 (80572247)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / ChREBP / CRISPR-Cas9システム / ChIPアッセイ / 免疫沈降法 / 化合物ライブラリー / ハイスループットスクリーニング / 構造最適化 / 転写因子 / 新規創薬 / 創薬 / モデルマウス

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎症（DN）の新規治療法の開発は国民の健康福利・医療経済の両面から喫緊の課題である。我々は化合物ライブラリーのHTSにて糖質応答転写因子ChREBPの活性化阻害薬D532を同定した。同薬は1型・2型DNモデルマウスに対して著明なDN改善効果を示したことから、本研究課題では1）DNの病態におけるChREBPの機序・分子機構の解明を目的としてChREBP欠損・非欠損DNモデルマウス間でのフェノタイプ検証・RNAシークエンス解析ならびにヒトDN・非DN腎生検組織間でのRNA発現の比較検討を行い、2）D532のDN改善メカニズムの解明ならびに実用化・臨床応用に向けた構造最適化を進める。

研究成果の概要

我々はHTSによりChREBP阻害薬D-532を同定したが、同薬剤は糖尿病性腎症（DN）モデルマウスに対して著明な腎保護作用を示した。CRISPR-Cas9法を用いてChREBP KOマウスを作成しDMを発症させたところ、KOマウスではDNの軽減が認められた。免疫沈降等による検討の結果、D-532とChREBPが直接結合することが明らかとなった。ChIPアッセイの結果、D-532はChREBPの標的遺伝子への結合を抑制することが明らかとなった。本研究成果から、ChREBPがDNの増悪因子であること、ならびにD-532はChREBPを直接抑制することにより腎保護効果を示すことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題によりChREBPがDNの増悪因子であること、ならびにその阻害薬であるD-532が直接ChREBPを抑制することが明らかとなった。D-532はDNの新規治療薬たり得ると考えられることから、そのDNへの臨床応用・実用化はDN患者さんにとって大きな福音となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] YM750, an ACAT Inhibitor, Acts on Adrenocortical Cells to Inhibit Aldosterone Secretion Due to Depolarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Hata Shuko、Yamazaki Yuto、Otsubo Yuri、Sato Ikuko、Ise Kazue、Yokoyama Atsushi、Suzuki Takashi、Sasano Hironobu、Sugawara Akira、Nakamura Yasuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 21 ページ: 12803-12803
  • DOI: 10.3390/ijms232112803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRF2BP2 is a novel HNF4α co-repressor: Its role in gluconeogenic gene regulation via biochemically labile interaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouketsu Takumi、Monma Rina、Miyairi Yuri、Sawatsubashi Shun、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira、Yokoyama Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 615 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of p11 and heteromeric TASK channels in mouse adrenal cortical cells and H295R cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka H, Harada K, Sugawara A, Kim D, Inoue M.
  • 雑誌名: Acta Histochem. 巻: 124 号: 5 ページ: 151898-151898
  • DOI: 10.1016/j.acthis.2022.151898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological roles of carbohydrate response element binding protein in the kidney (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Atsushi、Suzuki Susumu、Okamoto Koji、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 6 ページ: 605-612
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0083
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel 8.57‐kb deletion of the upstream region of <i>PRKAR1A</i> in a family with Carney complex (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Shin、Hashimoto Aya、Yamaguchi Kazunori、Kawamura Sadafumi、Myoen Shingo、Ogawa Maki、Sato Ikuro、Minato Takamichi、Miyabe Shingo、Nakazato Akira、Fujii Keitaro、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Tamai Keiichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Sugawara Akira、Sasano Hironobu、Shima Hiroshi、Yasuda Jun
  • 雑誌名: Molecular Genetics &amp; Genomic Medicine 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/mgg3.1884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Shimada H, Otsubo Y, Kouketsu T, Suzuki S, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 44 号: 8 ページ: 1034-1036
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00671-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms of Functional Adrenocortical Adenoma and Carcinoma: Genetic Characterization and Intracellular Signaling Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Yamazaki Yuto、Sugawara Akira、Sasano Hironobu、Nakamura Yasuhiro
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 8 ページ: 892-892
  • DOI: 10.3390/biomedicines9080892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative proteomic analysis to identify the novel target gene of angiotensin II in adrenocortical H295R cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryo、Shima Hiroki、Masuda Koji、Sato Ikuko、Shimada Hiroki、Yokoyama Atsushi、Shirahige Katsuhiko、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 4 ページ: 441-450
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0144
  • NAID: 130008030764
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and Functional Characterization of a Novel Androgen Receptor Coregulator, EAP1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Atsushi、Kouketsu Takumi、Otsubo Yuri、Noro Erika、Sawatsubashi Shun、Shima Hiroki、Satoh Ikuro、Kawamura Sadafumi、Suzuki Takashi、Igarashi Kazuhiko、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 号: 11
  • DOI: 10.1210/jendso/bvab150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a chemical compound that suppresses expression of BEX2, a dormant cancer stem cell-related protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Saijoh S, Nakamura-Shima M, Shibuya-Takahashi R, Ito R, Sugawara A, Yamazaki T, Imai T, Asada Y, Matsuura K, Iwai W, Wakui Y, Abue M, Kawamura S, Katayose Y, Fujimori H, Mochizuki M, Yasuda J, Yamaguchi K, Sugamura K,Satoh K, Katori Y, Tamai K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and pathophysiological significance of carbohydrate response element binding protein (ChREBP) in the renal tubules of diabetic kidney (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Susumu、Yokoyama Atsushi、Noro Erika、Aoki Satoshi、Shimizu Kyoko、Shimada Hiroki、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 3 ページ: 335-345
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0133
  • NAID: 130007821346
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Adipocyte-derived Factors on the Adrenal Cortex. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Noro E, Suzuki S, Sakamoto J, Sato I, Parvin R, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: Curr Mol Pharmacol.. 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 2-6
  • DOI: 10.2174/1874467212666191015161334
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FABP7 Regulates Acetyl-CoA Metabolism Through the Interaction with ACLY in the Nucleus of Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The establishment of a novel high-throughput screening system using RNA-guided genome editing to identify chemicals that suppress aldosterone synthase expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito R, Morita M, Nakano T, Sato I, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 672-679
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.020
  • 査読あり
• [学会発表] Examination of the effectiveness of diabetic nephropathy treatment targeting ChREBP activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yokoyama A, Okamoto K, Iwabuchi Y, Sugawara A.
  • 学会等名: アメリカ内分泌学会
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Hnf4α Receptor Corepressor, Irf2bp2: Its Role In The Gluconeogenic Gene Regulation Via Biochemically Labile Interaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kouketsu T, Yokoyama A, Monma R, Miyairi Y, Sawatsubashi S, Shima H, Igarashi K, Sugawara A.
  • 学会等名: アメリカ内分泌学会
  • 国際学会
• [学会発表] 未知の脂肪細胞由来因子による副腎CYP11B2発現誘導機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋 馨、島田洋樹、佐藤郁子、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] CYP11B2とKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐萌、星 啓太、横山 敦、尾坪優李、島田洋樹、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 糖質応答性転写因子ChREBPを標的とした糖尿病性腎症に対する新規治療薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、横山 敦、岩渕 好治、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] オーファン核内受容体HNF4αを標的とした抗グルカゴン作用薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 末松 渉、畠山慎治、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症の発症・進展における腎近位尿細管ChREBPの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西澤翔輝、野呂英理香、鈴木 歩、横山 敦、岡本好司、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肝臓におけるHNF4αを介した糖新生遺伝子の転写制御メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 纐纈拓海、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 未知の脂肪細胞由来因子による副腎アルドステロン合成酵素（CYP11B2）発現亢進機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 純、島田洋樹、高橋 馨、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] CYP11B2・変異KCNJ5を標的とした 原発性アルドステロン症の新規創薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 星 啓太、横山 敦、五十嵐萌、島田洋樹、菅原 明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肝臓におけるHNF4αを介した糖新生遺伝子の転写機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 門間里奈、宮入優里、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症に対する糖質応答性転写因子ChREBPを標的とした新規治療薬開発の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、横山 敦、岩渕好治、菅原 明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] シンプル生化学（改訂第7版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 総ページ数: 438
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 新臨床内科学（第10版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 総ページ数: 1960
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 臨床検査法提要（改訂第35版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原 明
  • 総ページ数: 2012
  • 出版者: 金原出版
• [備考] 東北大学医学部・大学院医学系研究科 保健学科検査技術科学専攻 分子内分泌学分野
  • URL: https://www.molendo.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 菅原研究室
  • URL: https://www.molendo.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] ホルモン核内受容体の基礎研究を基盤とした内分泌代謝疾患・メタボリック症候群の病態解明ならびに新規創薬
  • URL: https://www.med.tohoku.ac.jp/about/laboratory/189.html
• [産業財産権] 1,3-ジオキソラン誘導体 (2020)
  • 発明者名: 菅原 明、横山 敦、鈴木 歩、岩渕 好治、土井 隆行
  • 権利者名: 菅原 明、横山 敦、鈴木 歩、岩渕 好治、土井 隆行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国