生活習慣病における肝糖取り込み制御機構の役割解明

• 研究課題/領域番号: 20H04102
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2022年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2021年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 肝臓 / 糖取り込み / 生活習慣病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

研究開始時の研究の概要

肝糖取り込みは、グルコキナーゼ（GK）とその活性調節タンパク質（GKRP）により制御される。研究代表者らは、過栄養・肥満において、GKRPアセチル化によるGK活性阻害が、肝糖取り込み障害・高血糖の原因となることを見出した(Nat Commun 2018)。しかし、過栄養・肥満では、GK活性化も、非アルコール性脂肪性肝疾患や耐糖能障害を誘導することから、糖脂質代謝恒常性におけるGK/GKRP・肝糖取り込みの役割とその制御の解明は進んでいない。本研究課題では、GK/GKRP機能に関わる変異マウスを用い、生活習慣病におけるGK/GKRP・肝糖取り込みの役割を解明する。

研究成果の概要

我々は、肥満・インスリン抵抗性における肝糖取り込み障害が、グルコキナーゼ活性化障害に起因すること、さらに、グルコキナーゼ活性化障害のメカニズムとして、グルコキナーゼ結合蛋白質GKRPのアセチル化が重要であることを見出している。我々はGKRPのアセチル化部位が126番リジン残基であることを見出し、GKRP非アセチル化を模倣するK126Rマウスおよび、アセチル化を模倣するK126Qマウスを作製した。本研究において、GKRP非アセチル化変異が、肥満・糖尿病マウスでのインスリン抵抗性・脂肪肝を軽減し、GKRPアセチル化変異が、耐糖能障害を起こすことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GKRPのK126非アセチル化が、高脂肪食摂餌肥満マウスでの耐糖能異常・インスリン抵抗性を軽減することは、GKRP-K126のアセチル化制御機構が、肥満に伴う耐糖能異常・インスリン抵抗性の治療標的となることを示唆している。グルコキナーゼの恒常的活性化は、脂肪肝を増悪させ、インスリン抵抗性を増悪することから、今日では、グルコキナーゼは肥満・インスリン抵抗性の治療標的分子と考えられていない。GKRP-K126非アセチル化は、肥満でのGK活性化障害を抑止するが、その恒常的活性化は起こさない。本研究の知見は、グルコキナーゼおよびGKRPの肥満・インスリン抵抗性治療標的としての再評価へとつながる。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuka、Hashiuchi Emi、Watanabe Hitoshi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tsuchiya Kohsuke et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four features of temporal patterns characterize similarity among individuals and molecules by glucose ingestion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Fujii Masashi、Hironaka Ken-ichi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Inoue Hiroshi、Sumitomo Yohei、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 8 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00213-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of Retinoblastoma 1?Intact Hepatocellular Carcinoma With Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Combination Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng Jindan、Kohno Susumu、Okada Nobuhiro、Okahashi Nobuyuki、Teranishi Kana、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi、Linn Paing、Nagatani Naoko、Yamamura Minako、Harada Kenichi、Horike Shin‐ichi、Inoue Hiroshi、Yano Seiji、Kumar Sharad、Kitajima Shunsuke、Ajioka Itsuki、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 4 ページ: 1971-1993
  • DOI: 10.1002/hep.31872
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diet intake control is indispensable for the gluconeogenic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami Riku、Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102217-102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji Toshiya、Hatano Atsushi、Ito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 660 ページ: 1236-1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 迷走神経性臓器連関による糖代謝恒常性維持とその破綻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Modal shift of hepatocyte death in nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Brain-liver interaction in obesity-related hepatic disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害剤の肝糖新生応答制御に対する食事量制限の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋内咲実、稲葉有香、井上啓
  • 学会等名: 第39回日本内分泌学会内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 高度脂肪肝で生じる細胞死誘導メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、橋内咲実、渡邉一史、井上啓
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会
• [学会発表] Role of Brain-liver cross-talk in glucose homeostasis and its deterioration (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関と肥満 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html