| 研究課題/領域番号 |
20H04540
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 第一薬科大学 |
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研究代表者 |
有馬 英俊 第一薬科大学, 薬学部, 教授 (50260964)
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| 研究分担者 |
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
北岸 宏亮 同志社大学, 理工学部, 教授 (60448090)
山吉 麻子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70380532)
斉藤 貴志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90360552)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2020年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / 多段階作用 / 血液脳関門 / デンドリマー / シクロデキストリン / 結合体 / 脳移行性リガンド / siRNA / ドラッグデリバリーシステム / 脳移行 / ゲノム編集 / 脳アミロイドーシス / siRNA複合体 / アミロイドβペプチド / コレステロール / マルチステップ作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではアルツハイマー病（AD）の原因遺伝子の一つであるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化といった５つの危険因子を多段階かつ同時に抑制できる化合物にBBB透過ペプチドを修飾した化合物（BPP-CDE）を新たに構築し、それらの化学的・物理的性質、モデル細胞を用いたBBB透過性、培養細胞系における有効性・安全性研究に加えて、健常マウスおよびADマウスに静脈内投与後のアミロイドーシス抑制効果、体内動態、脳内分布及び安全性等を検討し、ADに対する「夢の治療薬」の開発のためのシーズ薬としての可能性を3年間で明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、アルツハイマー病（AD）治療薬として多段階作用型化合物BPL-CDEを開発し、その可能性を評価した。ApoEdpおよびラクトース修飾β-CDが最も高い血液脳関門(BBB)透過性を示し、PAMAMデンドリマー（G3）にβ-CDとラクトースを修飾したBPL-CDEを調製した。BPL-CDEとsiRNAの複合体は弱い正電荷を持つナノ粒子を形成した。PL-CDEはAβペプチドの凝集体形成を抑制する可能性が示唆された。蛍光ラベル化したBPL-CDEは脳に移行することが示唆された。本研究は、BPL-CDEおよびBPL-CDE/siRNA複合体のAD治療薬としての可能性を示唆するものである。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の学術的意義は、アルツハイマー病（AD）の治療において多段階作用型化合物BPL-CDEの有効性を示した点にある。ApoEdpおよびラクトース修飾β-CDの高い血液脳関門透過性を明らかにし、PAMAMデンドリマーを基にした新規薬剤の開発に成功した。また、BPL-CDEがAβペプチドの凝集を抑制する可能性を示唆した。社会的意義としては、AD治療薬の進展により、高齢化社会における認知症患者の生活の質向上および介護者の負担軽減が期待される。これにより、医療費の削減や社会福祉の向上に寄与する可能性がある。
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