合成致死による胆道癌に対する新たな治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 20J23386
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 近藤 知大 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2020-04-24 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2022年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 胆道がん / DNA damage response / IDH1

研究開始時の研究の概要

胆道がんは、希少がんの一つとされ、根治切除不能な患者に対する薬剤開発は十分に進んでいない。合成致死は、抗がん剤と細胞周期及びDNA修復に関わる因子の阻害剤を併用することにより、抗がん剤により細胞内に生じたDNA障害に対する修復を抑制し、染色体不安定性を誘導して抗がん作用を増強させる新たな治療戦略として注目されている。本研究では胆道がんに対する合成致死を利用した新たな治療法を確立すること目的とする。

研究実績の概要

次世代シーケンサーによる研究が進み胆道がんにおいてもMolecular subtypeを考慮した、分子標的治療の有効性が示されている。また、近年の報告では、IDH1遺伝子変異を有する胆道がんに対するIDH1阻害薬の開発が進んでいる。IDH1遺伝子に変異を有するがん細胞は、DNA 損傷の修復能が低下すると報告されている。一方で、このDNA損傷修復経路へのIDH１変異の影響が胆道由来の腫瘍でどのように認められるかは不明であることから、IDH1変異を抑制する阻害剤の有無で遺伝子発現をRNA-seq法で網羅的に比較し、Liver morphogenesis、JAK-STAT pathwayに関わる遺伝子セットに変化を認めた。この結果に基づき22種類のクリニカルコンパウンドを用いた小規模な化合物スクリーニングをIDH1変異細胞株（SNU1079及びRBE）に対して行った。その結果、SRC阻害剤を含む複数の化合物が有効であった。更に、Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを現在進めている。
また、IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelの報告は極めて稀である。IDH1 conditional Knock-in mouse作成のため、マウス腎細胞株を用いて予備検討を進めている。また、既報に基づきマウス胆管オルガノイドを作成した。現在、レンチウイルスを用いて変異IDH1発現オルガノイド作成のため準備を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを行った。現在、結果の解析を進めている。in viroではRNAseqの結果を得た。その結果に基づき化合物スクリーニングの結果を得た。また、in vivoでの有効性試験の準備を進めている。

今後の研究の推進方策

Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングの結果の解析を進める。その結果を基づき、遺伝子ノックアウト細胞株やIDH1阻害剤と他の阻害剤との併用療法で結果の確認を進める。IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelを確立するために、現在試みているIDH1 conditional Knock-in mouseに加えて、オルガノイドやPatient derived Xenograft等も含めて検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Current status and issues related to secondary findings in the first public insurance covered tumor genomic profiling in Japan: multi-site questionnaire survey (2022)
  • 著者名/発表者名: Minamoto A, Yamada T, Shimada S, Kinoshita I, Aoki Y, Oda K, Ueki A, Higashigawa S, Morikawa M, Sato Y, Hirasawa A, Ogawa M, Kondo T, Yoshioka M, Kanai M, Muto M, Kosugi S
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: - 号: 10 ページ: 557-563
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01028-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real world outcome of universal screening for Lynch syndrome in Japanese patients with colorectal cancer highlights the importance of targeting patients with young onset disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Atsushi、Matsuoka Yui、Minamiguchi Sachiko、Yamamoto Yoshihiro、Kondo Tomohiro、Sunami Tomohiko、Horimatsu Takahiro、Kawada Kenji、Seno Hiroshi、Torishima Masako、Murakami Hiromi、Yamada Takahiro、Kosugi Shinji、Sugano Kokichi、Muto Manabu
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 15 号: 6
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2409
  • 査読あり
• [雑誌論文] 切除不能・進行・固形がんにおけるリキッドバイオプシー(解説) (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤 知大, 山本 佳宏, ファム・グェンクイ , 福山 啓太, 木村 礼子, 吉岡 正博, 金井 雅史, 武藤 学
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 28 ページ: 549-555
• [雑誌論文] From the Standpoint of a Core Center Hospital for Cancer Genome Medicine-Establishment of a Provision System for Wide-Area Precision Oncology (2021)
  • 著者名/発表者名: Muto M, Kondo T, Yoshioka M, Fukuyama K, Suga J, Sato M, Masuda F, Ashida K, Mukai K, Matsumoto S, Kanai M
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 48 ページ: 866-872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive genomic profiling for patients with chemotherapy-naive advanced cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Matsubara J , Pham Nguyen Quy, Fukuyama K, Nomura M, Funakoshi T, Doi K , Sakamori Y, Yoshioka M , Yokoyama A , Tamaoki M, Kou T , Hirohashi K ,Yamada A, Yamamoto Y , Minamiguchi S , Nishigaki M, Yamada T, Kanai M , Matsumoto S , Muto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 1 ページ: 296-304
  • DOI: 10.1111/cas.14674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA2 Reversion Mutation Identified by Liquid Biopsy After Durable Response to FOLFIRINOX in BRCA2-Associated Pancreatic Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tomohiro、Kanai Masashi、Matsubara Junichi、Quy Pham Nguyen、Fukuyama Keita、Yamamoto Yoshihiro、Yamada Takahiro、Nishigaki Masakazu、Minamiguchi Sachiko、Takeda Masayuki、Nishio Kazuto、Matsumoto Shigemi、Muto Manabu
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 49 号: 10 ページ: e101-e103
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precision Medicine Provided by National Health Insurance (2020)
  • 著者名/発表者名: Muto M, Kondo T, Matsubara J, Kanai M, Matsumoto S, Ashida K, Suga J, Mukai K.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 47 ページ: 1158-1163
  • 査読あり
• [学会発表] Homologous recombination repair (HRR)-related genes in pancreatic cancer and oxaliplatin-based chemotherapy: prospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: 近藤 知大, 山口 大介, 松原 淳一, 宇良 敬, 野村 基雄, 船越 太郎, 横山 顕礼, 土井 恵太郎, 玉置 将司, 高 忠之, 井谷 智尚, 吉村 通央, 宇座 徳光, 山田 崇弘, 増井 俊彦, 南口 早智子, 石川 秀樹, 松本 繁巳, 武藤 学, 金井 雅史
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Pathogenic variants of homologous recombination repair-related genes in advanced pancreatic cancer and oxaliplatin-based chemotherapy:prospective multicenter observational study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Yamaguchi D, Matsubara J, et al
  • 学会等名: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2022.
  • 国際学会
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査における二次的所見疑い症例に対する生殖細胞系列確認検査の適応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤 知大、金井 雅史、山本 佳宏、福山 啓太、松原 淳一、ファムグェン クィー、吉岡 正博、山田 崇弘、小杉 眞司、武藤 学
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Clinical utility of the ESMO Precision Medicine Working Group recommendation on indication for germline follow-up testing in tumour-only sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kanai M, Yamamoto Y, et al.
  • 学会等名: ESMO CONGRESS 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Confirmatory germline testing for presumed germline pathogenic variants using tumor-only testing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Yamada T, Yoshioka M, et al.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査での二次的所見疑い症例における生殖細胞系列の確認検査実施の促進要因と阻害要因についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤 知大 山田 崇弘 吉岡 正博 西垣 昌和 山本 佳宏 金井 雅史 武藤 学 小杉 眞司
  • 学会等名: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術大会
• [学会発表] Clinical utility of comprehensive genomic profiling for chemotherapy-naive gastrointestinal malignancies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kondo, Junichi Matsubara, Pham Nguyen Quy, Keita Fukuyama, Motoo Nomura, Taro Funakoshi, Mari Funakoshi, Hitomi Sakamoto, Kanami Ashida, Kumi Mukai, Shinji Uemoto, Yoshiharu Sakai, et al.
  • 学会等名: Global Academic Program 2020
  • 国際学会