| 研究課題/領域番号 |
20K06391
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
守村 敏史 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 准教授 (20333338)
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| 研究分担者 |
漆谷 真 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60332326)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ホタルルシフェラーゼ / 小胞体 / ミスフォールドタンパク質 / diosmetin / 小胞体ストレス / 発光タンパク質 / ポリフェノール / ミスフォールド蛋白質 / 発光プローブ / 分子プローブ / ミスフォールディング / 食品機能性成分 / protein folding / 低分子化合物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小胞体環境の悪化による小胞体ストレスの惹起は、家族性・孤発性を問わず多くの疾患の病理発症に深く関与している。この細胞病態は、小胞体内部の環境変化に起因するにも関わらず、実際の評価基準は細胞質及び核で起こるストレス反応の検出に依存している。それ故、私は小胞体内の環境変化をリアルタイムで検出できる実験系の確立に着手し、これまでにルシフェラーゼを用いた高感度・定量性に富むアッセイ系を確立した。本研究は、この新規プローブを利用し、小胞体ストレスに関連した疾患に対する適切な治療薬を確立する事を柱としている。
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| 研究成果の概要 |
小胞体内ミスフォールドタンパク質の蓄積は広範な疾患の病態に関与している。本研究で、ホタルルシフェラーゼ（FL）は小胞体内でミスフォールド化し小胞体内に蓄積する事を見出した。小胞体内FL活性は、N型糖鎖付加阻害剤のツニカマイシン、カルシウムポンプ阻害剤のタプシガルジン、還元剤のジチオトレイトールによる立体構造の変化により亢進した。食品成分から小胞体内FL活性を亢進する成分を検索し、apigeninとdiosmetinを同定した。両薬剤とも小胞体に蓄積したFLの分泌を促進し、diosmetinは疾患関連小胞体ミスフォールドタンパク質の小胞体からの移動を亢進した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
小胞体内のミスフォールドタンパク質の蓄積が関与する疾患は、遺伝性疾患から生活習慣病に至るまで幅広く、ミスフォールドを改善する化合物の検索は医療上重要な位置を占めている。本研究より、感度が高く定量性に優れた小胞体内のホタルルシフェラーゼが、小胞体内のミスフォールドタンパク質の構造を改善する化合物の検索に有効である事が示され、これまでに見出せなかった抗小胞体ストレス化合物の発見につながる事が期待できる。今回候補薬として同定されたdiosmetinは、細胞質のミスフォールドタンパク質に対する構造改善化合物としても報告されており、小胞体ストレスが関与する疾患への治療応用に期待が持てる。
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