| 研究課題/領域番号 |
20K06529
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
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| 研究機関 | 千葉工業大学 |
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研究代表者 |
坂本 泰一 千葉工業大学, 先進工学部, 教授 (40383369)
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| 研究分担者 |
堀内 正隆 北海道医療大学, 薬学部, 准教授 (90322825)
杉山 成 高知大学, 教育研究部自然科学系理工学部門, 教授 (90615428)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アプタマー / 線維芽細胞増殖因子 / 構造解析 / 物理化学的解析 / FGF / ヌクレアーゼ耐性 / 論理的設計 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
線維芽細胞増殖因子（FGF）はがんをはじめとする様々な疾病に関わることが知られているが，その治療薬としてアプタマー医薬品を開発する．本研究では，X線結晶構造解析，NMR，SPRおよびITCを駆使した多面的な物理化学的解析により，アプタマーがFGF5とFGF受容体（FGFR）の相互作用を阻害するメカニズムを原子座標レベルで明らかにする．また， FGF2に結合するアプタマーについても同様に解析し，アプタマーが標的FGFを厳密に識別するメカニズムを明らかにする．アプタマーの作用原理を明らかにし，アプタマーを論理的に設計することができれば，アプタマー医薬品の開発に大きく貢献することが期待される．
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| 研究成果の概要 |
私たちは，試験管内分子進化法（SELEX法）を用いて，繊維芽細胞増殖因子FGF5に結合するアプタマーの取得に成功し，このアプタマーは，FGF5に対して特異的に，そして強固に結合することを明らかにした．そこで，FGF5とアプタマーの相互作用を原子座標レベルで明らかにすることを目的として，短鎖化した変異体を作成した．その結果，アプタマーを42残基まで短くすることに成功し，FGF5の結合活性を保持することを確認した．さらにNMR解析により，アプタマーは2つのステム・ループ構造と多岐ループを持つことを明らかにした．また，従来法より効率よくアプタマーを取得する方法を確立した．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
アプタマーとよばれる核酸は，標的タンパク質に特異的に結合し，その機能を阻害することから，医薬品としての開発が行われている．アプタマー医薬品は，低分子製剤のように化学合成でき，抗体医薬品のように特異性が高いことから副作用が少ない次世代型分子標的薬として注目されている．本研究では，脱毛および血管新生に関わるFGF5タンパク質に結合するアプタマーの短鎖化に成功した．また，効率よくアプタマーを取得する方法を確立した．今後，アプタマーとFGF5の相互作用機序が明らかになれば，さらに効率よくアプタマー医薬品を開発できるようになることが期待される．
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