研究課題
基盤研究(C)
DNAメチル化は重要なエピジェネティクス修飾の一つであり、発生や分化などにおいて重要な役割を果たしている。特に転写制御への関与は数多くの報告があるが、その一方で抗体遺伝子再編成制御へのDNAメチル化の関与は殆ど明らかになっていない。DT40細胞は抗体遺伝子再編成は抗体遺伝子再編成研究のモデル細胞として一般的である。本研究では、DNAメチル化の役割を明らかにする目的で、申請者らはDNA脱メチル化酵素TET（Ten-Eleven-Translocation）ファミリーに属するTET1～3のノックアウト細胞をDT40細胞で作製し、抗体遺伝子再編成制御におけるTETの機能解析を行う。
本研究では、DT40細胞を用いてTETタンパク質による抗体遺伝子再編成機構について解析した。その結果、TET3欠損株で抗体遺伝子多様化が最も低下していること、さらに偽遺伝子領域のDNAメチル化が亢進していることを見出した。また、TETタンパク質の転写制御についても解析し、3種のTETが異なる遺伝子発現制御を担うことを明らかにした。またTETの二重変異株を用いた解析ではAIDの発現量低下が見られ、TETによるAIDの発現制御が示唆された。これらの結果は、TETタンパク質が抗体遺伝子座のDNAメチル化や関連因子の転写を介して抗体遺伝子再編成を制御していることを示唆している。
抗体遺伝子の再編成は、病原体の排除など、動物の免疫系にとって極めて重要なプロセスであるが、その染色体レベルの制御機構は依然として不明点が多い。本研究は、DNA脱メチル化酵素TETタンパク質に注目し、これによる抗体遺伝子再編成制御機構という新たな知見を得た点で、その学術的意義は高い。また、ニワトリの抗体遺伝子再編成とヒトの抗体遺伝子再編成のメカニズムは一部をシェアしているものの、完全に同一ではない。TETによる抗体遺伝子再編成がニワトリとヒトに共通しているのかどうかを知ることは、抗体遺伝子の進化を理解する上でも重要である。この意味でも、本研究は新たなパラダイムを拓いたと言える。
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