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DNA脱メチル化酵素による抗体遺伝子再編成制御メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 20K06598
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分43050:ゲノム生物学関連
研究機関東京大学

研究代表者

瀬尾 秀宗  東京大学, 大学院総合文化研究科, 講師 (00561531)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードDNAメチル化 / クロマチン構造 / 相同組換え / TETファミリータンパク質 / 抗体遺伝子 / 抗体遺伝子再編成 / エピジェネティクス修飾 / 染色体
研究開始時の研究の概要

DNAメチル化は重要なエピジェネティクス修飾の一つであり、発生や分化などにおいて重要な役割を果たしている。特に転写制御への関与は数多くの報告があるが、その一方で抗体遺伝子再編成制御へのDNAメチル化の関与は殆ど明らかになっていない。DT40細胞は抗体遺伝子再編成は抗体遺伝子再編成研究のモデル細胞として一般的である。本研究では、DNAメチル化の役割を明らかにする目的で、申請者らはDNA脱メチル化酵素TET(Ten-Eleven-Translocation)ファミリーに属するTET1~3のノックアウト細胞をDT40細胞で作製し、抗体遺伝子再編成制御におけるTETの機能解析を行う。

研究成果の概要

本研究では、DT40細胞を用いてTETタンパク質による抗体遺伝子再編成機構について解析した。その結果、TET3欠損株で抗体遺伝子多様化が最も低下していること、さらに偽遺伝子領域のDNAメチル化が亢進していることを見出した。また、TETタンパク質の転写制御についても解析し、3種のTETが異なる遺伝子発現制御を担うことを明らかにした。またTETの二重変異株を用いた解析ではAIDの発現量低下が見られ、TETによるAIDの発現制御が示唆された。これらの結果は、TETタンパク質が抗体遺伝子座のDNAメチル化や関連因子の転写を介して抗体遺伝子再編成を制御していることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗体遺伝子の再編成は、病原体の排除など、動物の免疫系にとって極めて重要なプロセスであるが、その染色体レベルの制御機構は依然として不明点が多い。本研究は、DNA脱メチル化酵素TETタンパク質に注目し、これによる抗体遺伝子再編成制御機構という新たな知見を得た点で、その学術的意義は高い。また、ニワトリの抗体遺伝子再編成とヒトの抗体遺伝子再編成のメカニズムは一部をシェアしているものの、完全に同一ではない。TETによる抗体遺伝子再編成がニワトリとヒトに共通しているのかどうかを知ることは、抗体遺伝子の進化を理解する上でも重要である。この意味でも、本研究は新たなパラダイムを拓いたと言える。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Fast-tracking antibody maturation using a B cell-based display system2022

    • 著者名/発表者名
      Masuda Hitomi、Sawada Atsushi、Hashimoto Shu-ichi、Tamai Kanako、Lin Ke-Yi、Harigai Naoto、Kurosawa Kohei、Ohta Kunihiro、Seo Hidetaka、Itou Hiroshi
    • 雑誌名

      mAbs

      巻: 14 号: 1

    • DOI

      10.1080/19420862.2022.2122275

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TET3 dioxygenase modulates gene conversion at the avian immunoglobulin variable region via demethylation of non‐CpG sites in pseudogene templates2021

    • 著者名/発表者名
      Takamura Natsuki、Seo Hidetaka、Ohta Kunihiro
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 26 号: 3 ページ: 121-135

    • DOI

      10.1111/gtc.12828

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Streamlined human antibody generation and optimization by exploiting designed immunoglobulin loci in a B cell line.2020

    • 著者名/発表者名
      Seo H, Masuda H, Asagoshi K, Uchiki T, Kawata S, Sasaki G, Yabuki T, Miyai S, Takahashi N, Hashimoto SI, Sawada A, Takaiwa A, Koyama C, Tamai K, Kurosawa K, Lin KY, Ohta K, Nakazaki Y.
    • 雑誌名

      Cell Mol Immunol.

      巻: - 号: 6 ページ: 1545-1561

    • DOI

      10.1038/s41423-020-0440-9

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 抗試験管内ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発2022

    • 著者名/発表者名
      瀬尾秀宗
    • 学会等名
      第1回日本抗体学会設立記念学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 「試験管内ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発」2021

    • 著者名/発表者名
      増田瞳, 浅越健二郎, 橋本修一, 澤田篤志, 高岩亜希, 小山智加, 玉井加奈子, 黒澤恒平, 林克儀, 太田邦史, 瀬尾秀宗
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発と次世代抗体医薬開発への展望2020

    • 著者名/発表者名
      増田瞳、浅越健二郎、橋本修一、澤田篤志、高岩亜希、小山智加、玉井加奈子、黒澤恒平、林克儀、太田邦史、瀬尾秀宗
    • 学会等名
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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