研究課題/領域番号 |
20K06863
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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研究機関 | 東京薬科大学 |
研究代表者 |
石橋 智子 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (50453808)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | ミエリン / 軸索 / パラノーダルジャンクション / 小脳プルキンエ細胞 / カルシウム恒常性 / 小脳プルキンエ細胞軸索 / カルシウム恒常性維持 / プルキンエ細胞軸索 / 髄鞘 / IP3R1 |
研究開始時の研究の概要 |
脊椎動物進化過程に出現する髄鞘は、軸索を絶縁し跳躍伝導を引き起こす。髄鞘膜は軸索に単純に巻き付くだけではなく、自らを等間隔に軸索表面に繋ぎ止めるため、ランビエ絞輪両隣パラノード部位でparanodal axoglial junction(AGJ)を形成する。AGJに存在する様々な接着分子の欠損マウスの研究よりAGJ形成メカニズムが解明されている。しかしながら軸索カルシウム恒常性維持におけるAGJの役割は未だ明らかではない。軸索全域に存在する異種細胞間結合部位AGJが、局所環境を正常に保ち軸索機能制御の中心的役割を担うのではないかと考え、その制御機構を明らかにするために本研究を行う。
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研究成果の概要 |
有髄神経軸索のランビエ絞輪両隣には、髄鞘-軸索間結合paranodal axoglial junction(AGJ)が存在する。本研究では、AGJ形成が軸索表面の膜タンパク質の局在化、軸索小器官の分布に影響を及ぼすだけではなく、樹状突起の形成にも重要であることを明らかにした。AGJ形成不全マウス小脳プルキンエ細胞軸索には、軸索局所におけるIP3R1集積を引き金に、さまざまな分子が集まり、軸索輸送障害が認められる。加えて、樹状突起では骨格タンパク質の局在変化、さらにはシナプス形成にも異常が認められた。すなわち、AGJが神経細胞恒常性維持に極めて重要な役割を担っていることが示唆された。
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
脊椎動物神経軸索の多くは、生後軸索周囲に髄鞘を形成することにより跳躍伝導を可能にする。しかしながら一旦形成された髄鞘が障害を受けると、無髄軸索に戻るのではなく軸索変性が生じる。軸索に髄鞘を繋ぎ止める部位であるAGJは、損傷を受けやすい構造であり、わずかなAGJの崩壊が限局した軸索腫脹を引き起こすことが本研究から示唆された。また、軸索腫脹の引き金が、カルシウム恒常性維持に関与する分子IP3R1の軸索局所での過剰発現であることを示し、IP3R1の発現を抑制すると軸索腫脹およびその後の神経細胞死を改善することができた。この結果は多発性硬化症など脱髄性疾患の初期病態を理解する一助となると考えられる。
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