間質細胞のcomplex Vを標的とした抗がん剤の創薬化学研究

• 研究課題/領域番号: 20K06956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 渡辺 匠 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん・間質相互作用 / 全合成 / 天然物 / 医薬化学 / complex V / がんー間質相互作用 / 抗がん剤 / 構造活性相関 / がん－間質相互作用 / 抗がん剤リード / ペプチド系天然物 / 呼吸鎖阻害剤 / がん分子標的薬

研究開始時の研究の概要

これまで，ペプチド系天然物ロイシノスタチンAの関連物質が，がん－間質相互作用に干渉しがん細胞の増殖を抑制すること，すなわち間質のミトコンドリア電子伝達系complex Vの阻害を介し，間質細胞のIGF-I分泌を抑制し，当該活性を示すことを明らかにしてきた．本研究は当該知見を活用し，complex V阻害活性を指標とした構造活性相関SAR研究の実施，in vivo評価を経た開発候補化合物の選定，難治性がんに対する適用範囲拡大の検討とがん分子標的としてのcomplex Vの有用性評価，を基軸とした新しい作用機序の抗がん剤リード創製を目指す．

研究成果の概要

前立腺がん由来の細胞と対応する間質細胞との共培養条件下においては，ロイシノスタチンAが間質細胞由来のcomplex Vに作用し，その結果としてIGF-1の分泌を抑制することを明らかにした．すなわち，complex Vは抗がん剤探索における間質，すなわち正常細胞由来の適切な分子標的となりうることが示された．
また，ロイシノスタチンAの異常アミノ酸の一つであるAHMODをより単純な構造のアラニンに置換した類縁体（LCS-7）も活性を保持しているが，側鎖構造の大きな変更に伴いcomplex Vとの結合時のペプチド鎖全体のトポロジーがロイシノスタチンAのそれと異なることが示唆された（共同研究）．

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん化学療法の分野においては現在，分子標的薬と抗体医薬が大きな成功を収めている。いずれもがん細胞に特徴的な標的をもつもので，従来の細胞毒と比較し優れた治療成績と良好なQOLをもたらしている。一方、がん組織に存在する正常細胞もがん細胞の増殖に関与していることも知られており、これが新しい抗がん剤の標的になればがん細胞の遺伝子不安定性に由来する容易な耐性獲得が回避される可能性があるとされてきた。本研究では正常細胞のcomplex Vが抗がん剤の標的になりうることを示唆するに至り、将来的な新しいがん化学療法の方法論の構築に結び付く可能性がある点で意義をもつ。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through concomitant acidification of the intra- and extracellular environment (2021)
  • 著者名/発表者名: J. Yoshida, T. Ohishi, H. Abe, S. Ohba, H. Inoue, I. Usami, M. Amemiya, R. Oriez, C. Sakashita, S. Dan, M. Sugawara, T. Kawaguchi, J. Ueno, Y. Asano, A. Ikeda, M. Takamatsu, G. Amori, Y. Kondoh, K. Honda, H. Osada, T. Noda, T. Watanabe, T. Shimizu, M. Shibasaki and M. Kawada
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103497-103497
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catalytic asymmetric total synthesis of leucinostatin A. (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Watanabe, H. Abe, M. Shibasaki
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 21 号: 1 ページ: 175-187
  • DOI: 10.1002/tcr.202000108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of mitochondria ATP synthase suppresses prostate cancer growth through reduced insulin-like growth factor-1 secretion by prostate stromal cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Ohishi, Hikaru Abe, Chiharu Sakashita, Uzma Saqib, Mirza S. Baig, Shun‐ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki, Manabu Kawada
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 146 号: 12 ページ: 3474-3484
  • DOI: 10.1002/ijc.32959
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Chemistry and biology of antitumor quinolones, intervenolin and related compounds: structure-activity relationship, inhibitory activity toward mitochondrial complex I, and in vivo efficacy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takumi Watanabe, Hikaru, Abe, Manabu Kawada, Junjiro Yoshida, Chiharu Sakashita, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Tomokazu Ohishi, Masakatsu Shibasaki
  • 学会等名: 37th ACS NMCS
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアcomplex I阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がんメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎、雨宮昌秀、立田大輔、大石智一、大庭俊一、井上裕幸、阿部 光、旦 慎吾、野田哲生、渡辺 匠、清水孝雄、柴﨑正勝、川田 学
  • 学会等名: 第26回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through intra- and extracellular acidification (2022)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Yoshida, Tomokazu Ohishi, Hikaru Abe, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Ihomi Usami, Masahide Amemiya, Raphael Oriez, Takumi Watanabe, Takao Shimizu, Masakatsu Shibasaki, Manabu Kawada
  • 学会等名: The 26th JFCR-ISCC
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical biology of leucinostatin A and its analogs, modulators of tumor-stroma interaction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe H,; Kawada, M.; Ohishi, T.; Sakashita, C.; Saqib, U.; Baig, M. S.; Ohba, S.; Inoue, H.; Watanabe, T.; Shibasaki, M.
  • 学会等名: AIMECS2021
  • 国際学会
• [学会発表] 生物活性天然物の触媒的不斉合成研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 匠
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアcomplex I 阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がん活性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎，雨宮昌秀，立田大輔，大石智一，大庭俊一，井上裕幸，阿部 光，Raphael Oriez，渡辺 匠，柴崎正勝，川田 学
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [備考] IMC 微生物化学研究所
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/
• [備考] IMC 微生物化学研究所