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抗アポトーシス性タンパク質MCL-1選択的阻害活性を持つ新規抗がん剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 20K06977
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関明治薬科大学

研究代表者

横屋 正志  明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (50338539)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード海洋天然物 / 抗がん剤 / イソキノリンアルカロイド / アポトーシス / Mcl-1 / がん幹細胞 / MCL-1 / イソキノリン / Akt-mTOR / 抗アポトーシス性タンパク質
研究開始時の研究の概要

ヒト濾胞性リンパ腫から見いだされたbcl-2ファミリーがん遺伝子の中で、アポトーシス抑制能を有するMCL-1に対して高選択的に阻害活性を発現する新規化学療法剤の創製をめざす。本研究では、独自に見いだした強力な抗がん活性を有する海洋天然物であるレニエラマイシンTを創薬リードとし、外的刺激でがん細胞のアポトーシスを誘導することによりがん細胞を選択的に排除するという、これまでにない作用機序を誘発させ、副作用の少ない抗がん剤の開発につなげる。

研究成果の概要

タイ国に生息する海洋生物より発見したレニエラマイシンT(RT)をモチーフとし、本化合物がもつ抗がん活性を保持したままでの構造の簡略化をおこなった。がんの中でも特に発症率と死亡率が増加傾向にある肺がんのうち最も多いタイプである非小細胞肺がんをターゲットとし、合成した化合物群の活性評価を実施した。その結果、DH-25と命名したチアゾール環をもつRTの右半部モデル化合物が、肺がん細胞に対して非常に強力な抗がん活性を示すことを明らかとした。本化合物は、がんの再発や薬剤耐性への関与が指摘されているがん幹細胞にも効果があることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦において死因のトップであるがんを新しい作用で治療する医薬品の開発をおこなった。がんの根治が難しい要因として、がん細胞が医薬品に対し抵抗性を示すことが挙げられる。我々が開発した化合物は、この抵抗性に関与しているタンパク質を減少させることで、がん細胞自らを細胞死(アポトーシス)させることができる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2023 2022 2020 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件)

  • [国際共同研究] Chulalongkorn University(タイ)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] チュラロンコーン大学(タイ)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] チュラロンコーン大学(タイ)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Transformation of Renieramycin M into Renieramycins T and S by Intramolecular Photoredox Reaction of 7-Methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5,8-dione Derivatives2023

    • 著者名/発表者名
      Yokoya Masashi、Yamazaki-Nakai Miku、Nakai Keiyo、Sirimangkalakitti Natchanun、Chamni Supakarn、Suwanborirux Khanit、Saito Naoki
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 86 号: 1 ページ: 222-231

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.2c00974

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel Synthetic Derivative of Renieramycin T Right-Half Analog Induces Apoptosis and Inhibits Cancer Stem Cells via Targeting the Akt Signal in Lung Cancer Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Petsri Korrakod、Yokoya Masashi、Racha Satapat、Thongsom Sunisa、Thepthanee Chorpaka、Innets Bhurichaya、Ei Zin Zin、Hotta Daiki、Zou Hongbin、Chanvorachote Pithi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 6 ページ: 5345-5345

    • DOI

      10.3390/ijms24065345

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] LIPASE-CATALYZED SITE-SELECTIVE DEACETYLATION OF 2METHOXY-3-METHYLNAPHTHALENE-1,4-DIOL DIACETATE FOR CONSTRUCTION OF CHARACTERISTIC SUBSTITUTED 1,2,3,4TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE OF ECTEINASCIDIN MARINE NATURAL PRODUCT2022

    • 著者名/発表者名
      Masashi Yokoya, Ryo Sato, Naoki Saito
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 105 号: 1 ページ: 511-511

    • DOI

      10.3987/com-21-s(r)1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Akt/mTOR Targeting Activity of Resveratrol Derivatives in Non-Small Lung Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Innets Bhurichaya、Thongsom Sunisa、Petsri Korrakod、Racha Satapat、Yokoya Masashi、Moriue Sohsuke、Chaotham Chatchai、Chanvorachote Pithi
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 27 号: 23 ページ: 8268-8268

    • DOI

      10.3390/molecules27238268

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure-activity relationships and molecular docking analysis of Mcl-1 targeting renieramycin T analogues in patient-derived lung cancer cells2020

    • 著者名/発表者名
      Petsri K., Yokoya M., Tungsukruthai S., Rungrotmongkol T., Nutho B., Vinayanuwattikun C., Saito N., Matsubara T., Sato R, Chanvorachote P.
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 12 (4) 号: 4 ページ: 875-875

    • DOI

      10.3390/cancers12040875

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 抗腫瘍活性レニエラマイシン海洋天然物を基盤としたMCL-1標的薬の開発2022

    • 著者名/発表者名
      堀田 大貴、Chanvorachote Pithia、木村 真也、山中 正道、齋藤 直樹、横屋 正志
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 抗腫瘍活性レニエラマイシン海洋天然物を基盤としたMCL-1標的薬の開発2022

    • 著者名/発表者名
      堀田 大貴、Chanvorachote Pithi、木村 真也、山中 正道、齋藤 直樹、横屋 正志
    • 学会等名
      日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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