| 研究課題/領域番号 |
20K07053
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 明治薬科大学 (2022-2023)
東北医科薬科大学 (2020-2021) |
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研究代表者 |
進藤 佐和子 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (50795987)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | エストロゲン受容体α / リン酸化 / ミクログリア / 核内受容体 / ERα / エストロゲン受容体 / 免疫細胞 / 炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満や糖尿病、神経変性疾患にエストロゲン-エストロゲン受容体α（ERα）系が防御的に働くと考えられてきたが、詳細な機序は明確ではない。申請者は、ERαのリン酸化がエストロゲン非依存的に多くの遺伝子発現を制御すること、また免疫細胞でリン酸化ERαレベルが高く、非リン酸化ERαモデルマウスでは肥満傾向や免疫細胞（好中球や脳ミクログリア）の活性化が認められることを見出した。そこで、ERα機能のリン酸化による制御と肥満や神経変性発症との関連性を分子レベルで明らかにすることにした。本研究成果は、これらの疾患の予防戦略を提供するとともに、核内受容体の新たな研究領域を切り拓くものと期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、エストロゲン受容体（ER）α機能のリン酸化による制御と肥満や神経変性発症との関連性を明らかにすることを目的に検討を進めてきた。ERαのDNA結合ドメイン中216番目セリンがリン酸化されるとリガンド非依存的に活性は保持されていることを以前から見出しており、このPKCリン酸化モチーフは、多くの核内受容体の中で保存されている。定常状態ではセリン216のリン酸化ERαがマウス脳ミクログリアで発現していた。本研究では主に、セリン216をアラニンに置換した非リン酸化ERα発現マウス (Esr1S216A）を用いて、野生型(WT）マウスと比較した実験系を遂行した。神経変性の検討のための行動薬理実験であるロータロッド試験では、Esr1S216Aマウスの落下時間は有意に短くなり、神経変性症状が若年期から認められる結果となった。また、神経変性症状と関係の深いミクログリアの活性化について、脳組織やグリア混合細胞、脳スライス培養を用いてLPS炎症誘発時の炎症応答変化について検討を行ったが、いずれの実験系においてもEsr1S216Aマウスでは、炎症型ミクログリア（M1）活性化が長時間持続するしている可能性が示唆された。そのため、Esr1S216Aマウスでは、慢性炎症状態が持続することにより、神経変性症状が若年期から進むと考えられた。肥満検討においては、Esr1S216Aマウスの体重増加の傾向は認められたが、有意な結果ではなかった。加齢に伴い脂肪の蓄積よりも筋肉質感があり、その結果体重増加傾向につながっている可能性が見出され、Esr1S216Aマウスの新たな表現型と考えられた。これらの結果より、セリン216のリン酸化ERαは、ミクログリア活性の制御に関わり、炎症応答においても炎症型から抗炎症型ミクログリア（M2）活性化の極性変化に寄与する可能性が示唆された。
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