| 研究課題/領域番号 |
20K07053
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 明治薬科大学 (2022-2023)
東北医科薬科大学 (2020-2021) |
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研究代表者 |
進藤 佐和子 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (50795987)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | エストロゲン受容体α / リン酸化 / ミクログリア / 核内受容体 / ERα / エストロゲン受容体 / 免疫細胞 / 炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満や糖尿病、神経変性疾患にエストロゲン-エストロゲン受容体α（ERα）系が防御的に働くと考えられてきたが、詳細な機序は明確ではない。申請者は、ERαのリン酸化がエストロゲン非依存的に多くの遺伝子発現を制御すること、また免疫細胞でリン酸化ERαレベルが高く、非リン酸化ERαモデルマウスでは肥満傾向や免疫細胞（好中球や脳ミクログリア）の活性化が認められることを見出した。そこで、ERα機能のリン酸化による制御と肥満や神経変性発症との関連性を分子レベルで明らかにすることにした。本研究成果は、これらの疾患の予防戦略を提供するとともに、核内受容体の新たな研究領域を切り拓くものと期待される。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、エストロゲン受容体（ER）α機能のリン酸化による制御として神経変性発症との関連性を明らかにするため、ERαのセリン216をアラニンに置換した非リン酸化ERα発現マウス (Esr1S216A）を用いて、野生型(WT）マウスと比較した実験を遂行した。WTマウス脳ミクログリアに発現するERαはセリン216がリン酸化している。神経変性発症の評価として行動薬理実験を行い、Esr1S216Aマウスでは神経変性症状が若齢期から認められた。また、炎症誘発実験においてEsr1S216Aマウスでは、炎症型ミクログリアの活性が長時間持続することが示唆され、慢性炎症が神経変性症状につながると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
エストロゲンは、ERαを介して脂質代謝制御や神経保護など多様な生理作用を示すことから、肥満や神経変性疾患にエストロゲン-ERα系が防御的に働くと考えられているが、詳細な機序は明確ではない。ERαのセリン216のリン酸化がエストロゲン依存的な活性を抑制せずに多くの遺伝子発現を制御する。本研究では、ミクログリアにおいてリン酸化ERα発現が高く、非リン酸化ERα発現ミクログリアでは活性の持続による慢性炎症状態になることを見出した。ミクログリアに発現するERαのセリン216の非リン酸化が脳神経細胞に影響を与え、特定疾患の原因になると証明できれば、将来的にその治療法の開発にも関われると考える。
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