| 研究課題/領域番号 |
20K07056
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20278443)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 亜鉛要求酵素 / 亜鉛不足による代謝変動 / 加齢による炎症応答変動 / 亜鉛輸送機構 / 腸アルカリホスファターゼ / 好中球浸潤 / 生命金属マーカー / γPGA-亜鉛錯体 / バイオメタルマーカー / メタロミクス解析 / メタロミクス / メタロバランス / 炎症性腸疾患 / 分子栄養学 / 高分子亜鉛錯体 / 腸内細菌叢 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本仮説のProof of conceptが達成、実現されれば、得られうる成果の中で最大のアウトプットは「細胞外ATP代謝の破綻が引き起こす様々な炎症性疾患の根本原因が、亜鉛欠乏症に依る亜鉛要求性酵素の活性低下に基づくものである」と言う炎症性疾患の新しい治療概念や治療分子標的を生み出すものである。3年間で申請した本研究の最終目標は、研究代表者がこれまで探索してきた高活性の亜鉛錯体を用いることで、上記のターゲットバリデーションが正しいかどうかを研究協力者（同研究室の准教授、助教、博士研究員、学生）の協力を得て多方面から詳細に検討し、亜鉛錯体によるIBDの治療戦略が可能かどうかを提案することにある。
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| 研究成果の概要 |
実験動物としてC57black/6Jマウスを用い、DSS水を自由摂取させて潰瘍性大腸炎に基づく炎症性腸疾患（IBD）モデルを作成した。治療薬候補として、大腸送達性を考慮したγPGA-亜鉛錯体を合成した。
無処置群と比較してIBD群の大腸上皮の炎症は、加齢と共に元来から炎症が観測された。IBD群で血漿中ALP活性は加齢に伴い低下したが、大腸IAP活性は加齢に伴い上昇し、この原因は好中球の炎症組織内浸潤によるものであった。大腸組織の亜鉛含量が加齢に伴い低下し、IBD発症により更に消耗された事実から、モデルマウスにγPGA-亜鉛錯体を連日経口投与したところ、IBDの諸症状は顕著に治癒された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
加齢に伴う代謝機能が炎症性腸疾患（IBD）の発症に関与する可能性を検証するため、標的分子として消化管の亜鉛要求酵素であるintestinal alkaline phosphatase（IAP）に注目した。加齢と共に消化管組織の亜鉛レベルが低下しIAP活性が低下するなら、上皮細胞から細胞外に漏出したATPや、腸内細菌から放出されたLPSがIAPによる分解を回避して管腔内を移動し大腸に集積することで炎症が発生する筈である。この作業仮説に基づいて、大腸送達性のポリγグルタミン酸-亜鉛錯体による治療効果を疾患モデルマウスで種々検討し、改善効果を見出した。本亜鉛錯体をIBDの治療薬候補として提案する。
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