| 研究課題/領域番号 |
20K07078
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
加藤 伸一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (90281500)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | GPR35 / 炎症性腸疾患 / マクロファージ / サイトカイン / 粘液分泌 / タイトジャンクション関連タンパク質 / 腸上皮バリア / 粘液 / タイトジャンクション / 大腸炎 / ロドキサミド / 小腸傷害 / Gタンパク質共役型受容体 / 大腸炎関連がん / 線維化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オーファンGタンパク共役型受容体GPR35は、消化管に高発現していることが知られてい るが、その生体における役割については不明な部分が多い。本研究の目的は、炎症性腸疾患とその合併症におけるGPR35の役割を解明し、GPR35を標的とした新たな創薬理論を提案することである。具体的には、応募者が作製したGPR35遺伝子欠損マウスおよび既報の内因性リガンドや作動薬を用いて、各種実験動物モデルの病態変化について個体レベルで検討する。さらに、細胞株およびマウスから単離・分化させた細胞やオルガノイドを用いて、 組織・細胞・分子レベルまで詳細に解析し、GPR35を介する作用の分子メカニズムを解明する。
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| 研究成果の概要 |
オーファンGタンパク質共役型受容体GPR35のIBDの病態における役割について検討した。GPR35KOマウスではWTマウスと比較してDSS誘起大腸炎が有意に増悪した。粘液分泌およびタイトジャンクション関連タンパク質発現は、WTとGPR35KOマウスの間に差は認められなかった。一方、骨髄から分化誘導したマクロマージにおけるLPS誘起サイトカイン発現の増大は、GPR35KOマウスではWTマウスと比較して有意に増強した。以上の結果より、GPR35は大腸炎の病態に保護的に機能していることが判明した。この作用には、腸上皮バリア機能の制御は関与しておらず、炎症免疫応答の抑制に起因しているものと視察される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
GPR35は未だ内因性リガンドが同定されていないオーファンGPCRであり、消化管に比較的高発現していること知られているが、その生理学的および病態生理学的役割については不明である。本研究では、GPR35遺伝子欠損マウスを新たに作出し検討を行い、GPR35が炎症性腸疾患の病態において保護的に機能していることを明らかにした。さらに、その機序として、GPR35のマクロファージレベルにおける炎症免疫応答の抑制が関与していることを明らかにした。これらの知見は、GPR35が炎症性腸疾患に対する新たな治療標的として有用であることを示すとともに、炎症免疫応答の異常に起因する他の自己免疫疾患にも展開が期待される。
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