遺伝性腎炎アルポート症候群の起因分子を標的とした治療薬開発のための分子基盤

• 研究課題/領域番号: 20K07086
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / HTSスクリーニング / アカデミア創薬 / IV型コラーゲン

研究開始時の研究の概要

ASの根治療法薬の開発を究極の目的とし，化合物Xまたは低腎毒性の化合物X各種誘導体に着目し，これらの化合物の作用機序を詳細に解明し，見出した関連因子に着目したアカデミア創薬のための分子基盤を確立することを目標とし，下記課題に対応した実験を展開する．具体的には，化合物Xまたは低腎毒性の化合物X各種誘導体の三量体形成・分泌改善メカニズムの解明と標的分子の同定を行うとともに，in vivoにおける効果の検証を行う．

研究成果の概要

Alport症候群は、腎糸球体基底膜を構成するⅣ型コラーゲンの遺伝子変異が原因で起こる難治性の遺伝性腎疾患である。本研究では、独自に開発した変異Ⅳ型コラーゲン (G1244D α5(IV)) の三量体形成・細胞外分泌を発光にて検出可能なHTSシステムを活用し、シクロフィリン結合性カルシニューリン抑制薬Cyclosporin Aおよびその類縁体Alisporivirが、単独でも用量依存的に変異Ⅳ型コラーゲン三量体の細胞外への輸送・分泌を促進することを明らかにした。本研究は、革新的な作用機序を有する難治性腎疾患Alport症候群の新規治療薬候補を初めて提示するものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在，ASの治療は，他の慢性腎臓病と同様にRAS阻害剤による対症療法が行われるが，患者は，最終的に例外なく末期腎不全へ進行し，人工透析もしくは腎移植を余儀なくされることとなり，病気の発症機序に基づく直接的な治療法の開発が強く求められている．腎組織での原因タンパク質COL4A3/A4/A5の３量体形成と細胞外分泌を標的とした創薬が期待されており，我々は，世界で初めて，AS 起因分子標的治療法となる化合物の候補として，CsAおよびALVを見出すことに成功した．これらが，真にIV型コラーゲン３量体形成・分泌促進作用を引き起こすものであることが明らかになれば，AS治療に新潮流になる．

研究成果

• [国際共同研究] Washington University in St. Louis/Georgia State University(米国)
• [雑誌論文] Combinatorial screening for therapeutics in ATTRv amyloidosis identifies naphthoquinone analogues as TTR-selective amyloid disruptors (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Ryoko、Suico Mary Ann、Chosa Keisuke、Teranishi Yuriko、Sato Takashi、Kagami Asuka、Kotani Shunsuke、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Tsukamoto Sachiko、Yamashita Tomohiro、Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 号: 1 ページ: 54-62
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seamless Gene Correction in the Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Locus by Vector Replacement and Vector Insertion Events (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shingo、Chosa Keisuke、Barill Cristina、Yao Michael、Zuffardi Orsetta、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kan Yuet W.、Sargent R. Geoffrey、Gruenert Dieter C.
  • 雑誌名: Frontiers in Genome Editing 巻: 4 ページ: 843885-843885
  • DOI: 10.3389/fgeed.2022.843885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of heat shock response improves biomarkers of NAFLD in patients with metabolic diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tatsuya、Miyakawa Nobukazu、Kitano Sayaka、Watanabe Takuro、Goto Rieko、Suico Mary Ann、Sato Miki、Takaki Yuki、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Endocrine Connections 巻: 10 号: 5 ページ: 521-533
  • DOI: 10.1530/ec-21-0084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Keap1-Nrf2 Protein-protein interaction inhibitor UBE-1099 Ameliorates Progressive Phenotype in Alport Syndrome mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaseda Shota、Sannomiya Yuya、Horizono Jun、Kuwazuru Jun、Suico Mary Ann、Ogi Sayaka、Sasaki Ryoko、Sunamoto Hidetoshi、Fukiya Hirohiko、Nishiyama Hayato、Kamura Misato、Niinou Saki、Koyama Yuimi、Nara Futoshi、Shuto Tsuyoshi、Onuma Kazuhiro、Kai Hirofumi
  • 雑誌名: Kidney360 巻: - 号: 4 ページ: 687-699
  • DOI: 10.34067/kid.0004572021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Omachi Kohei、Kaseda Shota、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Teramoto Keisuke、Kuwazuru Jun、Kojima Haruka、Nohara Hirofumi、Koyama Kosuke、Ohtsuki Sumio、Misumi Shogo、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Li Jian-Dong、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Miner Jeffrey H.、Kai Hirofumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86109-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of alport syndrome mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Sannomiya Yuya、Kaseda Shota、Kamura Misato、Yamamoto Hiroshi、Yamada Hiroyuki、Inamoto Masataka、Kuwazuru Jun、Niino Saki、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi
  • 雑誌名: Renal Failure 巻: 43 号: 1 ページ: 510-519
  • DOI: 10.1080/0886022x.2021.1896548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Efficacy of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor for progressive phenotype in Alport syndrome mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Shota Kaseda, Yuya Sannomiya, Jun Horizono, Jun Kuwazuru, Sayaka Ogi, Ryoko Sasaki, Hidetoshi Sunamoto, Hirohiko Fukiya, Hayato Nishiyama, Misato Kamura, Saki Niinou, Mary Ann Suico, Futoshi Nara, Tsuyoshi Shuto, Kazuhiro Onuma, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会（2022.05.27-28 沖縄コンベンションセンター(沖縄)）
• [学会発表] 新規Keap1阻害薬の慢性腎臓病に対する病態改善効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀園潤、加世田将大、三宮裕也、 桑水流淳、 小木彩矢佳、 佐々木亮子、砂本秀利、 吹屋洋彦、西山勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良太、 首藤剛、大沼和弘、甲斐広文
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022 (2022.08.27 静岡県立大学(静岡))
• [学会発表] 慢性腎臓病における Keap1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • 学会等名: 第21回・次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022 (2022.09.03-04 名古屋市立大学薬学部(名古屋))
• [学会発表] 可逆的 Keap1 阻害薬による慢性腎臓病モデルマウスの病態改善効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、 Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • 学会等名: 第75回日本薬理学会西南部会 (2022.10.01 高知県民文化ホール(高知))
• [学会発表] NanoLuciferase 技術を用いた HTS 評価系による新規 Alport 症候群治療薬候補化合物の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、津波古 遥希、小山 結実、尾脇 あいみ、佐藤 諒一、白神 正博、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム (2022.10.29-30 和歌山県立医科大学(和歌山))
• [学会発表] 糸球体障害を呈する慢性腎臓病モデルマウスに対する Keep1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、桑水流 淳、Mary Ann Suico、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患Alport症候群におけるコラーゲン受容体DDR2の阻害による腎病態への影響についての基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 日本薬学会 第142回年会 オンライン学会
• [学会発表] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会 九州部会 オンライン学会
• [学会発表] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州山口支部大会 オンライン学会
• [学会発表] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of Alport syndrome mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuya Sannomiya, Shota Kaseda, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Saki, Niino, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai
  • 学会等名: The 23rd Korea-Japan Joint Seminar on Pharmacology Online
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患Alport症候群の原因タンパク質を標的とした新規治療薬候補の同定及び薬効解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 日本薬学会 第141回年会 オンライン学会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患Alport症候群に対する新規作用機序を有する薬物の同定及び薬効解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [学会発表] アンメットメディカルニーズの高い難治性疾患への挑戦 - ミッションに基づくアカデミア天然物創薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、Marry Ann Suico、Devkota Anjana、小澤 享子、三隅 将吾、岸本 直樹、河原 哲平、人羅 勇気、塚本 佐知子、甲斐 広文、菊池 正彦
  • 学会等名: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [学会発表] 変異Ⅳ型コラーゲンの輸送・分泌を促進する遺伝性腎疾患Alport症候群の新規治療薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第15回 トランスポーター研究会年会 オンライン学会
• [産業財産権] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤 (2020)
  • 発明者名: 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • 権利者名: 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020