心不全病態におけるmRNA脱アデニル化因子CNOT6Lの抗線維化作用の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 九州大学 (2022); 秋田大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 山口 智和 九州大学, 医学研究院, 助教 (30749940)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CNOT6L / CCR4-NOT複合体 / 心不全 / 心臓線維化 / 心臓 / 線維化 / 心臓リモデリング / 心筋線維芽細胞 / 脱アデニル化

研究開始時の研究の概要

CCR4-NOT複合体はmRNAの合成、翻訳、及び分解に至る広範な分子制御に寄与する重要な遺伝子発現調節因子である。同複合体のCNOT6LはmRNAポリ(A)鎖分解、すなわち脱アデニル化を介し細胞内mRNAの発現量を調節することで知られるが、マウスにおける心臓圧負荷ストレスに対しCNOT6Lタンパク質の発現量が増加することが分かった。このことからCNOT6Lによる遺伝子発現制御が心不全病態の進行の抑止に働くことが予想されるため、本研究ではCNOT6Lの標的遺伝子やその作用機序を明らかにすることで、心不全病態の進行に関与する分子メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

CCR4-NOT複合体はmRNAのpoly(A)鎖の分解消化(脱アデニル化)を介してmRNAの代謝調節を行うタンパク質複合体であり、CNOT6Lは脱アデニル化を行う酵素の一つである。本研究において、圧負荷刺激下の心臓線維芽細胞においてCNOT6Lが線維化遺伝子であるGeneXの脱アデニル化調節を行い、遺伝子発現を負に調節することが、心臓の線維化及びリモデリングの悪化の抑制に重要な役割を果たすことがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全は、欧米をはじめとする先進国の多くで長年にわたり死因の上位を占めており、今後も心不全患者は世界規模で増加の一途を辿ることが予想されている。心不全の発症に関与する遺伝子変異は多数報告されているが、分子の制御異常から病態形成に至る機序が十分に理解されていないことが心不全を根治困難に至らしめている一つの要因ではないかと考えられる。本研究では、心不全病態発症における、CCR4-NOT複合体による遺伝子制御機構の実体を明らかにすることで、既存の循環器学にはない診断・治療法を確立するための重要な基礎研究になることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Galectin-7 as a crucial metastatic enhancer of squamous cell carcinoma associated with immunosuppression (2022)
  • 著者名/発表者名: An Jianbo、Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Kuze Yuta、Hoshizaki Midori、Kemuriyama Kohei、Yamaguchi Tomokazu、Ebihara Takashi、Minamiya Yoshihiro、Suzuki Yutaka、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 50 ページ: 5319-5330
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02525-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like enzyme B38-CAP suppresses abdominal sepsis and severe acute lung injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Minato Takafumi、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Nirasawa Satoru、An Jianbo、Takahashi Saori、Penninger Josef M.、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 7 ページ: 0270920-0270920
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peritumoral CD16b positive-neutrophil accumulation strongly correlates with regional lymph node metastasis in thoracic esophageal squamous cell cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hiromu、Motoyama Satoru、An Jianbo、Nagakai Yushi、Yamaguchi Tomokazu、Koyota Souichi、Sato Yusuke、Wakita Akiyuki、Imai Kazuhiro、Kuba Keiji、Minamiya Yoshihiro
  • 雑誌名: Surgery 巻: S0039-6060 号: 6 ページ: 1170-1170
  • DOI: 10.1016/j.surg.2021.11.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuba Keiji、Yamaguchi Tomokazu、Penninger Josef M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 732690-732690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.732690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6791-6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 19 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT complex maintains liver homeostasis through mRNA deadenylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Akinori、Suzuki Toru、Soeda Shou、Takaoka Shohei、Kobori Shungo、Yamaguchi Tomokazu、Mohamed Haytham Mohamed Aly、Yanagiya Akiko、Abe Takaya、Shigeta Mayo、Furuta Yasuhide、Kuba Keiji、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 5 ページ: 1-19
  • DOI: 10.26508/lsa.201900494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Sato Yusuke、Sato Teruki、Koizumi Yukio、Wakita Akiyuki、Kawakita Yuta、Imai Kazuhiro、Nanjo Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Minamiya Yoshihiro、Kuba Keiji
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 号: 8 ページ: 547-561
  • DOI: 10.1111/gtc.12792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP suppresses severe acute lung injury induced by aspiration pneumonia and abdominal sepsis as well as SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、湊隆文、星崎みどり、韮澤悟、安健博、高橋砂織、今井由美子、 久場敬司
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] 胚発生及び細胞増殖におけるCNOT4ユビキチンリガーゼの生理的役割の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口智和, 星崎みどり, 安健博, 河原行郎, 鈴木穣, 稲田利文, 今井由美子, 山本雅, 久場敬司
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] Physiological roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in neuronal homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi and Keiji Kuba
  • 学会等名: The 9th CCR4-NOT Meeting
• [学会発表] 微生物由来の ACE2 様酵素 B38-CAP による循環器及び呼吸器病態の治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、安健博、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、 久場敬司
  • 学会等名: 2022 年度生理研心血管研究会
• [学会発表] アンジオテンシン変換酵素2様酵素B38-CAPによるCOVID-19急性肺傷害の治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、内海大知、安健博、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、 久場敬司
  • 学会等名: 第73回 日本薬理学会北部会
• [学会発表] Dissecting the roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in maintaining tissue homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Midori Hoshizaki, Jianbo An, Yukio Kawahara, Yutaka Suzuki, Yumiko Imai, Toshifumi Inada, Tadashi Yamamoto, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の治療効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、新山真由美、安健博、内海大知、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、久場 敬司
  • 学会等名: 第95回 日本薬理学会年会
• [学会発表] Dissecting the roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in maintaining tissue homeostasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、久場 敬司
  • 学会等名: 第8回 CCR4-NOT研究会
• [学会発表] アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の改善 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、新山真由美、安健博、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、久場敬司
  • 学会等名: 第31回 日本循環薬理学会
• [学会発表] 胚発生及び細胞増殖におけるCNOT4ユビキチン リガーゼのmRNA制御作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、 星崎みどり、 安健博、 河原行郎、 鈴木穣、 今井由美子、 久場敬司
  • 学会等名: 第94回 日本生化学会大会
• [学会発表] Suppression of SARS-CoV-2-induced lung injury by ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP in COVID-19 mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、湊隆文、星崎みどり、浅賀正充、韮澤悟、新山真由美、今井正樹、高橋砂織、内海大知、安健博、永田 諭志、鎌田春彦、河岡義裕、保富康弘、今井由美子、久場敬司
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] The CCR4-NOT deadenylase complex controls the expression of autophagy genes and prevents Atg7-dependent cell death in the heart. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、鈴木享、佐藤輝紀、高橋明格、山本雅、今井由美子、久場 敬司
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 圧負荷心不全におけるCNOT6L脱アデニル化因子の抗線維化作用の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、佐藤輝紀、湊隆文、安健博、星崎みどり、渡邊博之、今井由美子、山本雅、久場敬司
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会 東北支部例会
• [学会発表] 微生物由来のACE2様酵素B38-CAPはマウスにおける心臓のリモデリングと機能不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊隆文、山口智和、佐藤輝紀、韮澤悟、今井由美子、高橋砂織、渡邊博之、久場敬司．
  • 学会等名: 第71回 日本薬理学会北部会
• [学会発表] 圧負荷心臓リモデリングにおけるCNOT6L脱アデニル化因子の抗線維化作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、佐藤輝紀、湊隆文、安健博、星崎みどり、渡邊博之、今井由美子、山本雅、久場敬司．
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 微生物由来のACE2様酵素B38-CAPはマウスにおける心臓リモデリングと心機能不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊隆文、山口智和、佐藤輝紀、韮澤悟、今井由美子、高橋砂織、渡邊博之、久場敬司．
  • 学会等名: 第30回日本循環薬理学会