| 研究課題/領域番号 |
20K07308
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | テロメラーゼ / 先天性角化症 / XPF / PRMT4 / telomere / NER / TRF2 / telomerase / テロメレース / シクロブタンピリミジンダイマー / ヌクレオチド除去修復 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々はDCの原因遺伝子産物DKC1を含むテロメラーゼ複合体がNERを実行する上で必須の因子であると考えている。そこで解明を目指す点は次の事柄が挙げられる。
1) NERに関与するならば修復する損傷はテロメア領域に発生したものなのか。
2) テロメラーゼ複合体がNERのどのステップで関与するのか。
3) DCの発症・病態にNER欠損はどの様に関与するのか。
本研究を上記３つの課題に分け順次明らかにして行く。
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| 研究成果の概要 |
CPDの除去に同じテロメラーゼ複合体因子が必要とされることを見出した。 テロメア領域にはNERのコア因子XPF/ERCC1が局在することからテロメラーゼが関与するNERとの関連を疑いその活性機構について検討した。XPF-ERCC1の活性制御についてわかっていない。 我々はXPFの機能維持にarginine methyltransferase, PRMT4/CARM1が必要であることを発見した。これまでのところPRMT4によるメチル化がXPF-ERCC1のDNA損傷 部位局在、ヌクレアーゼ活性へ影響を与えることが明らかになり、その大きな原因はXPFとERCC1の結合能の変化によるものと判明した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
テロメア領域に生じたCPDが既知のNERによって修復されるのかわかっていない。我々はNERの進行にテロメラーゼのサブユニットTERT, TERC, DKCが必要とされることを明らかにした。これらテロメラーゼサブユニットの欠損は先天性角化症(DC)の原因となる。我々はテロメアに局在するNER因子ERCC1/XPFの機能制御にPRMT4が必要であることを見出した。XPFの活性はNERやICL repairに必須のヌクレアーゼであるとともにcisplatinなど抗癌剤に対する抵抗性に関わることが明らかにされており本研究の成果からDCに対する治療標的創出や薬剤耐性の軽減に寄与することが期待される。
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