統合失調症のmissing heritability の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 滋賀県立総合病院(研究所)
• 研究代表者: 谷垣 健二 滋賀県立総合病院(研究所), 神経病態研究部門, 専門研究員 (70362473)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 22q11 deletion syndrome / schizophrenia / epistasis / Comt / Dgcr8 / copy number variation / NgR1 / QTL / QTL analysis / consomic mice

研究開始時の研究の概要

ヒトの22q11欠損症候群は統合失調症を多発するが、22q11欠損症候群の30%でしか統合失調症が認められないことから、他の遺伝子異常と22q11領域の欠損が相互作用することで統合失調症の発症につながる可能性がある。我々はマウスモデルでも遺伝学的背景の違いにより行動異常が影響を受けることを見出している。本研究では、22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常を惹起するのか明らかにし、その相互作用が、どのように神経回路網の発生、神経機能に影響を及ぼすのかを確認する。次に22q11領域の遺伝子欠損と協調して統合失調症様行動異常に影響を与える遺伝子群をQTL解析で網羅的に同定する。

研究成果の概要

統合失調症は多因子遺伝病であるが、寄与率の低い統合失調症脆弱性候補遺伝子しか見出されず、missing heritabilityと呼ばれ遺伝学的な謎とされてきた。本研究では、統合失調症を多発する22q11欠損症候群に着目し22q11領域におけるどの遺伝子群の欠損の相互作用が行動異常を惹起するのか明らかにすべく解析を行った。統合失調症のmissing heritability の解明には、統合失調症脆弱性候補遺伝子群の相互作用が行動異常に与える影響を明らかにすることが必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症脆弱性遺伝子群の相互作用（エピスタシス）が、どのように行動異常に発展するかを明らかにできれば、統合失調症のmissing　heritability の解明につながる。　元来、多様な遺伝的原因によって生じるヘテロな疾患の集合と考えられる統合失調症の中で、22q11.2 欠損症候群タイプの統合失調症を診断することが可能になると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] UT HSC(米国)
• [国際共同研究] University of Eastern Finland(フィンランド)
• [雑誌論文] Inhibition of VEGF receptors induces pituitary apoplexy: An experimental study in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Yoshito、Takada Shigeki、Tanigaki Kenji、Muraki Kazue、Uemura Munehiro、Hojo Masato、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 3 ページ: e0279634-e0279634
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0279634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2-CCR2-M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Murakami R, Hamanishi J, Tanigaki K, Hosoe Y, Mise N, Takamatsu S, Mise Y, Ukita M, Taki M, Yamanoi K, Horikawa N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res . 巻: 10 号: 1 ページ: 56-69
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tbx1, a gene encoded in 22q11.2 copy number variant, is a link between alterations in fimbria myelination and cognitive speed in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto Takeshi、Sumiyoshi Akira、Yamauchi Takahira、Tanigaki Kenji、Shi Qian、Kang Gina、Ryoke Rie、Nonaka Hiroi、Enomoto Shingo、Izumi Takeshi、Bhat Manzoor A.、Kawashima Ryuta、Hiroi Noboru
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 未定 号: 2 ページ: 929-938
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01318-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Machine learning of brain structural biomarkers for Alzheimer's disease (AD) diagnosis, prediction of disease progression, and amyloid beta deposition in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiino Akihiko、Shirakashi Yoshitomo、Ishida Manabu、Tanigaki Kenji、Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1002/dad2.12246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Machine Learning for Diagnosis of AD and Prediction of MCI Progression From Brain MRI Using Brain Anatomical Analysis Using Diffeomorphic Deformation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ali Haidar Syaifullah, Akihiko Shiino, Hitoshi Kitahara, Ryuta , Manabu Ishida, Kenji Tanigaki
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 111 ページ: 576029-576029
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.576029
  • NAID: 120006979531
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presynaptic Vesicle Protein SEPTIN5 Regulates the Degradation of APP C-Terminal Fragments and the Levels of Aβ. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikael Marttinen, Catarina B Ferreira, Kaisa M A Paldanius, Mari Takalo, Teemu Natunen, Petra Makinen, Luukas Leppanen, Ville Leinonen, Kenji Tanigaki, Gina Kang, Noboru Hiroi, Hilkka Soininen, Kirsi Rilla, Annakaisa Haapasalo, Mikko Hiltunen
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 11 ページ: 2482-2482
  • DOI: 10.3390/cells9112482
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thalamocortical Circuit Dysfunctions in Schizophrenia: Insights From 22q11.2 Deletion Syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanigaki
  • 雑誌名: Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 巻: 5 号: 9 ページ: 842-843
  • DOI: 10.1016/j.bpsc.2020.07.003
• [雑誌論文] Maternal approach behaviors toward neonatal calls are impaired by mother's experiences of raising pups with a risk gene variant for autism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Risa Kato, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Gina Kang, Takeshi Hiramoto, Kenji Tanigaki, Kazutaka Mogi, Noboru Hiroi, Takefumi Kikusui
  • 雑誌名: Dev Psychobiol 巻: 63 号: 1 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1002/dev.22006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Neuropathological analysis of Notch4 knockout mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanigaki
  • 学会等名: 第４５回 日本分子生物学会
• [学会発表] Behavioral Analysis of Notch4 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tanigaki
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会
• [学会発表] Cxcr4 ノックアウトマウスの行動学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷垣健二
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [備考] 滋賀県立総合病院 研究所 神経病態研究部門
  • URL: https://www.pref.shiga.lg.jp/shigamed/divisions/neuron/index.html
• [備考] 滋賀県立総合病院 研究所 神経病態部門 ホームページ
  • URL: http://www.shigamed.jp/divisions/neuron.html