RAGE膜貫通ドメインによる細胞膜ダイナミクスとがん悪性化シグナルの解明

• 研究課題/領域番号: 20K07323
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
• 研究分担者: 木村 久美 金沢大学, 医学系, 助教 (60409472)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: RAGE / がん悪性化 / 細胞膜ダイナミクス / 膜ダイナミクス

研究開始時の研究の概要

研究代表者らは、骨肉腫細胞が悪性化し、がん幹細胞様のスフェロイド形成の誘導を示す現象が、パターン認識受容体として知られているRAGEの細胞膜領域の存在のみで成立することを見出した。この現象の機構を明らかにするために、本研究ではRAGE細胞膜領域により誘導される細胞膜ダイナミクイスの変化を明らかにするため、RAGE細胞膜領域結合タンパク質、およびRAGE細胞膜領域により変化する脂質ラフト局在タンパク質の探索を試みる。また、高速原子間力顕微鏡を用いてRAGE細胞膜領域による細胞膜ダイナミクス変化の視覚化の可能性を探る。

研究成果の概要

骨肉腫株細胞HOSが示すスフェロイド形成は、パターン認識受容体として知られているRAGE(receptor for advanced glycation end-products) の発現が必須であり、この現象はRAGEの細胞膜貫通ドメインTM(RAGE)の存在のみで成立する。申請研究では、TM(RAGE)が細胞膜上の機能ドメインである脂質ラフトに局在すること、スフェロイド形成がTM-RAGE特異的であることを明かにした。さらに、TM(RAGE)特異的結合タンパク質Xを見出し、タンパク質Xがスフェロイド形成に必須の分子であることを明かにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、悪性化骨肉腫細胞が培養下で形成するスフェロイドの形成機構の分子メカニズムの一端を明らかにするものであり、本研究成果に基づいて新たな悪性がんの治療戦略の創出の基礎を生み出そうとするものであり学術的な意義は大きい。
また、日本の死因の第一位はがんであり、がんの治療戦略の創出に関わる研究成果の社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside (2022)
  • 著者名/発表者名: H. Higashida, K. Furuhara, O. Lopatina, M. Gerasimenko, O. Hori, T. Hattori, Y. Hayashi, S. M. Cherepanov, A. A. Shabalova, A. B. Salmina, K. Minami, T. Yuhi, C. Tsuji, P. Y. Fu, Z. Liu, S. Luo, A. Zhang, S. Yokoyama, S. Shuto, M. Watanabe, K. Fujiwara, S. Munesue, A. Harashima, Y. Yamamoto
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 858070-858070
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.858070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Saururus chinensis Extract on Receptor for Advanced Glycation End-Products-Dependent Inflammation and Diabetes-Induced Dysregulation of Vasodilation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kenjiro、Sato Koichi、Ochi Seishi、Kawano Shuhei、Munesue Seiichi、Harashima Ai、Oshima Yu、Kimura Kumi、Kyoi Takashi、Yamamoto Yasuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 10 ページ: 5757-5757
  • DOI: 10.3390/ijms23105757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Use of Cocultures to Measure the Blood-Brain Barrier Permeability of Oxytocin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Harashima A, Munesue SI, Higashida H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2384 ページ: 247-255
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1759-5_15
  • ISBN: 9781071617588, 9781071617595
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual Nature of RAGE in Host Reaction and Nurturing the Mother-Infant Bond. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oshima Y, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Leerach N, Goto H, Tanaka M, Niimura A, Hayashi K, Yamamoto H, Higashida H, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 4 ページ: 2086-2086
  • DOI: 10.3390/ijms23042086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic switch of immunity and antitumor effects of metformin in rat spontaneous esophageal carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei R, Miyashita T, Takada S, Tajima H, Ninomiya I, Takamura H, Fushida S, Harashima A, Munesue S, Yagi S, Inaki N, Ohta T, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 71 号: 4 ページ: 777-789
  • DOI: 10.1007/s00262-021-03027-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble receptor for advanced glycation end products protects from ischemia- and reperfusion-induced acute kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Taro、Iwata Yasunori、Oshima Megumi、Ogura Hisayuki、Sato Koichi、Nakagawa Shiori、Yamamura Yuta、Kamikawa Yasutaka、Miyake Taito、Kitajima Shinji、Toyama Tadashi、Hara Akinori、Sakai Norihiko、Shimizu Miho、Furuichi Kengo、Munesue Seiichi、Yamamoto Yasuhiko、Kaneko Shuichi、Wada Takashi
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 11 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1242/bio.058852
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correction to: Dynamic switch of immunity and antitumor effects of metformin in rat spontaneous esophageal carcinogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei R, Miyashita T, Takada S, Tajima H, Ninomiya I, Takamura H, Fushida S, Harashima A, Munesue S, Yagi S, Inaki N, Ohta T, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 71 号: 4 ページ: 791-793
  • DOI: 10.1007/s00262-021-03039-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombopoietin accumulation in hepatocytes induces a decrease in its serum levels in a sinusoidal obstruction syndrome model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Tajima H, Yamamoto Y, Munesue S, Okazaki M, Ohbatake Y, Nakanuma S, Makino I, Miyashita T, Takamura H, Ohta T.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 25 号: 6 ページ: 201-201
  • DOI: 10.3892/mmr.2022.12717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) plays a critical role in retrieval behavior of mother mice at early postpartum. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gerasimenko M, Lopatina O, Munesue S, Harashima A, Yokoyama S, Yamamoto Y, Higashida H.
  • 雑誌名: Physiol Behav 巻: 235 ページ: 113395-113395
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2021.113395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transport of oxytocin to the brain after peripheral administration by membrane‐bound or soluble forms of receptors for advanced glycation end‐products. (2021)
  • 著者名/発表者名: Munesue S, Liang M, Harashima A, Zhong J, Furuhara K, Boitsova BE, Cherepanov MS, Gerasimenko M, Yuhi T, Yamamoto Y, Higashida H.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol. 巻: in press ページ: 0-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAGE signaling antagonist suppresses mouse macrophage foam cell formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Leerach N, Munesue S, Harashima A, Kimura K, Oshima Y, Kawano S, Tanaka M, Nimura A, Sakulsak N, Yamamoto H, Hori O, Yamamoto Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press ページ: 0-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycation reaction and the role of the receptor for advanced glycation end-products in immunity and social behavior. (2020)
  • 著者名/発表者名: Leerach N, Harashima A, Munesue S, Kimura K, Oshima Y, Goto H, Yamamoto H, Higashida H, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Glycoconj J. 巻: in press ページ: 0-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-products in Brain Ischemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Aging Dis. 巻: 11 ページ: 547-558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aquaporin 1 elicits cell motility and coordinates vascular bed formation by downregulating thrombospondin type-1 domain-containing 7A in glioblastoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi M, Munesue S, Harashima A, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y. Aquaporin 1 elicits cell motility and coordinates vascular bed formation by downregulating thrombospondin type-1 domain-containing 7A in glioblastoma.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 9 ページ: 3904-3917
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Analyzing molecular basis of cancer malignancy and RAGE (2022)
  • 著者名/発表者名: Seiichi MUNESUE, Akihiko TAKEUCHI, Ai HARASHIMA, Kumi KIMURA, Yu Oshima, Mariko TANAKA, Yasuhiko YAMAMOTO
  • 学会等名: 日本メイラード学会
• [学会発表] グリケーションとその最終産物受容体RAGE ― 病態形成における意義について ― (2021)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、山本靖彦
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] RAGE細胞内シグナル伝達阻害によるマクロファージ泡沫化抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原島 愛、Nontaphat Leerach、棟居聖一、木村久美、大島 由、 林 謙次郎、後藤久典、田中麻莉子、新村朱子、橋本 篤、山本靖彦
  • 学会等名: 腎とフリーラジカル研究会
• [学会発表] 原子間力顕微鏡によるタンパク質グリケーションの可視化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新村朱子、木下結衣、原島 愛、棟居聖一、木村久美、Nontaphat Leerach、 大島 由、林 謙次郎、田中麻莉子、後藤久典、古寺哲幸、山本靖彦
  • 学会等名: 第30回日本メイラード学会年会
• [学会発表] 内在性分泌型 RAGE が血中オキシトシンの脳内輸送に与える影響の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原島 愛、棟居聖一、木村久美 、Nontaphat Leerach、大島 由、 林謙次郎、新村朱子、田中麻莉子、東田陽博、山本靖彦
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第39回大会
• [学会発表] がんの腫瘍悪性形質はRAGEによって制御される (2021)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、武内章彦、原島愛、木村久美、Nontaphat Leerach、 大島 由、田中麻莉子、新村朱子、山本 博、山本靖彦
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第39回大会
• [学会発表] 食後誘導される末梢血好中球NETosisとその意義について (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島 由、田中麻莉子、Nontaphat Leerach、林謙次郎、 新村朱子、棟居聖一、原島 愛、木村久美、山本靖彦
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第39回大会
• [学会発表] 可溶型RAGEは脳血管内皮細胞上の膜型RAGEによる血中オキシトシンの脳内輸送を阻害しない (2020)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、原島愛、木村久美、Nontaphat Leerach、大島由、新村朱子、東田陽博、山本靖彦
  • 学会等名: 第30回日本メイラード学会（オンライン）
• [図書] 糖化ストレス (2020)
  • 著者名/発表者名: 棟居聖一、山本靖彦
  • 総ページ数: 379
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考] 金沢大学大学院・医薬保健研究域・医学系・血管分子生物学
  • URL: https://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学大学院・医薬保健学総合研究科・医学専攻・血管分子生物学
  • URL: https://biochem2.w3.kanazawa-u.ac.jp/