繊毛内における蛋白質の輸送を制御する分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K07326
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 茶屋 太郎 大阪大学, 蛋白質研究所, 准教授 (50747087)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 繊毛 / リン酸化 / タンパク質輸送 / キナーゼ / 繊毛病 / 網膜 / ゲノム編集 / マウス

研究開始時の研究の概要

繊毛は細胞の表面に形成される微小管を軸とした細胞小器官であり、生物の発生過程や恒常性維持において重要な役割を担う。ヒトにおいて繊毛の機能不全は網膜色素変性症などの繊毛病と呼ばれる一群の疾患を引き起こすことが知られているが、その発症メカニズムは不明な点が多く、根本的な治療法も存在しない。繊毛の形成や機能発現において、繊毛内における蛋白質の輸送（IFT）は中心的な役割を担っている。しかし、IFTを制御するメカニズムに関してはほとんど不明である。本研究ではIFTの制御機構の解明を目指す。

研究成果の概要

繊毛病の病態メカニズムを明らかにするために、繊毛病原因キナーゼIck、Makと相互作用する分子のスクリーニングを行い、繊毛病原因遺伝子として知られるSdccag8を候補因子として同定した。免疫沈降法によって、IckとMakはSdccag8のC末端領域 (Sdccag8-C)と相互作用した。また、Sdccag8-CはSdccag8の基底小体への局在と繊毛形成に必要であることが明らかとなり、Sdccag8はIck、Makと機能的に相互作用していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトのSDCCAG8遺伝子において、SDCCAG8のC末端領域（Sdccag8-C）を欠失すると予想される変異が網膜変性をはじめとした多様な臓器の障害と関連することが報告されている。私たちの結果より、Sdccag8-CはSdccag8の中心体や基底小体への局在に必要なIckやMakとの結合モジュールを構成し、繊毛形成とそれに関連した臓器の発生や恒常性維持に必須であることが示唆された。本研究により、SDCCAG8遺伝子の変異と関連した繊毛病の病態メカニズムに対する知見を得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London/Royal Veterinary College/The Francis Crick Institute(英国)
• [国際共同研究] University of Milan(イタリア)
• [国際共同研究] Mater Dei Hospital(マルタ)
• [国際共同研究] Ghent University(ベルギー)
• [国際共同研究] The Children's Hospital of Philadelphia(米国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Multiple knockout mouse and embryonic stem cell models reveal the role of miR-124a in neuronal maturation (2022)
  • 著者名/発表者名: Chaya Taro、Maeda Yamato、Sugimura Ryo、Okuzaki Daisuke、Watanabe Satoshi、Varner Leah R.、Motooka Daisuke、Gyoten Daichi、Yamamoto Haruka、Kato Hidemasa、Furukawa Takahisa
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 9 ページ: 102293-102293
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The carboxyl-terminal region of SDCCAG8 comprises a functional module essential for cilia formation as well as organ development and homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi R, Chaya T, Tsujii T, Furukawa T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298(3) 号: 3 ページ: 101686-101686
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the neurodevelopmental disorder-associated gene <i>Cyfip2</i> alters the retinal ganglion cell properties and visual acuity (2021)
  • 著者名/発表者名: Chaya Taro、Ishikane Hiroshi、Varner Leah R、Sugita Yuko、Maeda Yamato、Tsutsumi Ryotaro、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Furukawa Takahisa
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 4 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Broad locations of antigenic regions for anti-TRPM1 autoantibodies in paraneoplastic retinopathy with retinal ON bipolar cell dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Gyoten D, Ueno S, Okado S, Chaya T, Yasuda S, Morimoto T, Kondo M, Kimura K, Hayashi T, Leroy BP, Woo SJ, Mukai R, Joo K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 212 ページ: 108770-108770
  • DOI: 10.1016/j.exer.2021.108770
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A recessive PRDM13 mutation results in congenital hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar hypoplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Whittaker D.E., Oleari R, Gregory L.C., Le Q.P., Williams H.J., Torpiano J.G., Formosa N, Cachia M.J., Field D, Lettieri A, Ocaka L.A., Paganoni A.J.J., Rajabali S.H., Riegman K.L.H., De M.L.B., Chaya T, Robinson I.C.A.F., Furukawa T, Cariboni A, Basson M.A, Dattani M.T.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 24
  • DOI: 10.1172/jci141587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional analysis of Samd11, a retinal photoreceptor PRC1 component, in establishing rod photoreceptor identity (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Shun、Yamamoto Haruka、Kajimura Naoko、Omori Yoshihiro、Maeda Yamato、Chaya Taro、Furukawa Takahisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4180-4180
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83781-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-translational modification enzymes as key regulators of ciliary protein trafficking (2021)
  • 著者名/発表者名: Chaya Taro、Furukawa Takahisa
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 6 ページ: 633-642
  • DOI: 10.1093/jb/mvab024
  • NAID: 40022686979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The potential role of Arhgef33 RhoGEF in foveal development in the zebra finch retina (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Takefumi、Yamamoto Haruka、Kon Tetsuo、Chaya Taro、Omori Yoshihiro、Suzuki Yutaka、Abe Kentaro、Watanabe Dai、Furukawa Takahisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21450-21450
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78452-6
  • NAID: 120006952776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Functional analysis of the ciliary protein transport regulating kinase ICK in retinal photoreceptor cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Taro Chaya, Ryotaro Tsutsumi, Yamato Maeda, Takahisa Furukawa
  • 学会等名: the Cold Spring Harbor Asia conference on Cilia & Centrosomes
  • 国際学会
• [学会発表] Functional mechanisms of cilia and their roles in sensory perceptions (2022)
  • 著者名/発表者名: Taro Chaya, Ryotaro Tsutsumi, Takahisa Furukawa
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会 感覚研究コンソーシアム共催シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 繊毛内におけるタンパク質輸送制御のメカニズムと生理的意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 茶屋 太郎
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 繊毛病の発症メカニズム解明と治療法開発を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 茶屋 太郎
  • 学会等名: 感覚研究コンソーシアム 第1回ピッチイベント
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学蛋白質研究所分子発生学研究室ホームページ
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/furukawa_lab/