自己免疫寛容を誘導する胸腺上皮細胞の分化・維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07332
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 秋山 伸子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60342739)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 胸腺上皮細胞 / 免疫寛容 / 自己免疫寛容

研究開始時の研究の概要

胸腺の髄質に局在する上皮細胞（髄質上皮細胞；mTEC）は自己免疫疾患の発症抑制に必須である。しかし、その分化・維持機構については十分に解明されていない。申請者らはこれまでに、mTEC の分化に必須な TNF レセプターファミリー RANK の発現を指標に、胎仔期において mTEC に特化して分化する前駆細胞を同定した（J Exp Med. 2016）。一方、成体における mTEC の維持機構については、実体は明らかでない。本研究課題は、成体における mTEC 前駆細胞を同定し、その細胞の特性を解析することにより、mTEC の分化・維持機構の解明を目指す。

研究成果の概要

自己免疫疾患の治療や予防には、その発症機構を理解することが重要である。胸腺の髄質に局在する上皮細胞（髄質上皮細胞；mTEC）は自己免疫疾患の発症抑制に必須である。申請者らはこれまでに、mTEC の分化に必須な TNF レセプターファミリー RANK の発現を指標に、胎仔期において mTEC に特化して分化する前駆細胞を同定した（J Exp Med. 2016, 213:1441）。一方、成体における mTEC の分化・維持機構については、実体は明らかでない。本研究課題は、成体における mTEC 前駆細胞を同定し、その細胞の特性を解析することにより、mTEC の分化・維持機構の解明を目指す。

研究成果の学術的意義や社会的意義

成体マウスの Aire 陽性髄質上皮細胞は約 2 週間の寿命でターンオーバーするが、その維持に関わる分化機構については、一致した結論が得られていない。本課題は細胞分化マーカーに加えて分子機構の知見を基軸に研究を進めることで、関連分野におけるブレークスルーになると期待される。
また髄質上皮細胞は、制御性 T 細胞の分化を誘導する。さらに、がん免疫にも関与することも報告されている。本課題で、その前駆・幹細胞が明らかになった場合、それを利用することで特定の抗原に対する制御性 T 細胞を創出する技術の開発など、新たな研究の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial protein C15ORF48 is a stress-independent inducer of autophagy that regulates oxidative stress and autoimmunity (2024)
  • 著者名/発表者名: Takakura Y、Machida M、Terada N、Katsumi Y、Kawamura S、Horie K、Miyauchi M、Ishikawa T、Akiyama N、Seki T、Miyao 、Hayama Mio、Endo R、Ishii H、Maruyama Y、Hagiwara N、Kobayashi T J.、Yamaguchi N、Takano H、Akiyama T、Yamaguchi N
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 953-953
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45206-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute irradiation causes a long-term disturbance in the heterogeneity and gene expression profile of medullary thymic epithelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Horie Kenta、Namiki Kano、Kinoshita Kyouhei、Miyauchi Maki、Ishikawa Tatsuya、Hayama Mio、Maruyama Yuya、Hagiwara Naho、Miyao Takahisa、Murata Shigeo、Kobayashi Tetsuya J.、Akiyama Nobuko、Akiyama Taishin
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1186154-1186154
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1186154
  • 査読あり
• [雑誌論文] <scp>T‐cell receptor</scp> repertoire analysis of <scp>CD4</scp>‐positive T cells from blood and an affected organ in an autoimmune mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tatsuya、Horie Kenta、Takakura Yuki、Ohki Houko、Maruyama Yuya、Hayama Mio、Miyauchi Maki、Miyao Takahisa、Hagiwara Naho、Kobayashi Tetsuya J.、Akiyama Nobuko、Akiyama Taishin
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 12 ページ: 929-941
  • DOI: 10.1111/gtc.13079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sample Preparation and Integrative Data Analysis of a Droplet-based Single-Cell ATAC-sequencing Using Murine Thymic Epithelial Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tatsuya、Ishii Hiroto、Miyao Takahisa、Horie Kenta、Miyauchi Maki、Akiyama Nobuko、Akiyama Taishin
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 13 号: 0 ページ: 4588-4588
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.4588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative analysis of scRNA-seq and scATAC-seq revealed transit-amplifying thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyao T、Miyauchi M、Kelly S T、T Tommy W、Ishikawa T、Oh E、Hirai S、Horie K、Takakura Y、Ohki H、Hayama M、Maruyama Y、Seki T、Ishii H、Yabukami H、Yoshida M、Inoue A、Sakaue-Sawano A、Miyawaki A、Muratani M、Minoda A、Akiyama N、Akiyama T
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: 73998-73998
  • DOI: 10.7554/elife.73998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aire controls heterogeneity of medullary thymic epithelial cells for the expression of self-antigens (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Matsumoto M, Morimoto J, Hosomichi K, Akiyama N, Akiyama T, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Matsumoto M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 15 号: 2 ページ: 303-320
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ntegrative analysis of scRNAs-seq and scATAC-seq revealed transit-amplifying thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator (2022)
  • 著者名/発表者名: T Miyao, M Miyauchi, S. T Kelly, T W. Terooatea, T Ishikawa, E Oh, S Hirai, K Horie, Y Takakura, H Ohki, M Hayama, Y Maruyama, T Seki, H Yabukami, M Yoshida, A Inoue, A Sakaue- Sawano, A Miyawaki, M Muratani, A Minoda, N Akiyama, T Akiyama
  • 雑誌名: eLife 巻: in press ページ: 1-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Pursuit of Adult Progenitors of Thymic Epithelial Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Akiyama N, Akiyama T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 621824-621824
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.621824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex safeguards thymic positive selection by down-regulating aberrant pro-apoptotic gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha Taku、Miyao Takahisa、Nishijima Saori、Suzuki Toru、Koizumi Shin-ichi、Villar-Briones Alejandro、Takahashi Akinori、Akiyama Nobuko、Morita Masahiro、Naguro Isao、Ishikawa Hiroki、Ichijo Hidenori、Akiyama Taishin、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6169-6169
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19975-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] B 型胸腺腫における転写制御因子 AIRE と ASCL1 の発現低下は関連自己免疫疾患発症へ寄与する (2024)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子
  • 学会等名: 第43回胸腺研究会
• [学会発表] 胸腺腫の１細胞遺伝子発現解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋山伸子
  • 学会等名: 第41回日本胸腺研究会
• [備考] 免疫はなぜ自己組織を攻撃しないのかー自己免疫疾患を防ぐ胸腺オートファジーの誘導機構を解明－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2024/20240208_3/index.html
• [備考] シン・胸腺上皮細胞ーシングルセル解析による胸腺上皮細胞の分化機構解明ー
  • URL: https://www.riken.jp/press/2022/20220517_2/index.html
• [備考] 理研HP Tリンパ球の救命装置 －mRNA分解により異常な細胞死を防ぐ－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20201202_3/index.html