アルツハイマー病におけるグルタチオン代謝異常の機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07352
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / グルタチオン / アミノ酸 / Keap1-Nrf2系 / Nrf2

研究開始時の研究の概要

我が国では、認知症の患者数増加が大きな問題になっているが、酸化ストレスや炎症が認知症に関係することが報告されてきた。Nrf2は、ストレス応答性遺伝子発現調節因子であるが、酸化ストレスを消去するための分子グルタチオンの調節に大きく貢献している。このため、モデルマウスを利用した解析により、認知症で引き起こる脳内のグルタチオン代謝異常やNrf2活性化による脳グルタチオン代謝改善作用の改善を目指す。

研究成果の概要

脳組織の代謝物解析を行ったところ、野生型マウスとアルツハイマー病モデルマウスで、代謝物の含有量に違いを認め、Nrf2活性化はこの代謝物変化を抑制した。N-アセチルアスパラギン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸や関連分子の変化が、アルツハイマー病の脳における代謝変化に貢献していた。このアミノ酸代謝異常に関連する酵素の遺伝子発現量の解析を行ったところ、アルツハイマー病モデルマウスの脳で複数の遺伝子発現量が変化していた。以上より、アルツハイマー病の脳ではアミノ酸代謝変化が生じるが、Nrf2活性化はアルツハイマー病で引き起こるアミノ酸代謝異常を抑制することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病モデルマウスの脳では、アミノ酸代謝変化が生じていた。遺伝子改変および薬剤によるNrf2活性化は、このアルツハイマー病で引き起こるアミノ酸代謝異常を抑制していた。Nrf2はアルツハイマー病の新たな治療標的として期待されているが、従来の報告による酸化ストレスおよび神経炎症の抑制作用に加えて、本研究成果より代謝恒常性維持作用を発揮してアルツハイマー病の病態を抑制することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Combined Fat Mass and Fat-free Mass Indices and Lung Function Among Japanese Population: The Tohoku Medical Megabank Community-based Cohort Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Takase Masato、Uruno Akira et al.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 34 号: 3 ページ: 119-128
  • DOI: 10.2188/jea.JE20220355
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2024-03-05
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Association of Lung Function and Carotid Intima-Media Thickness in a Japanese Population: The Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Masato Takase, Mitsuhiro Yamada, Tomohiro Nakamura, Naoki Nakaya, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Yohei Hamanaka, Junichi Sugawara, Tomoko Kobayashi, Nobuo Fuse, Akira Uruno, Eiichi N Kodama, Shinichi Kuriyama, Ichiro Tsuji, Atsushi Hozawa
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 30 号: 8 ページ: 1022-1044
  • DOI: 10.5551/jat.63826
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2023-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations between the Combined Fat Mass Index and Fat-Free Mass Index with Carotid Intima-Media Thickness in a Japanese Population: The Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Takase Masato、Nakamura Tomohiro、Nakaya Naoki、Kogure Mana、Hatanaka Rieko、Nakaya Kumi、Kanno Ikumi、Nochioka Kotaro、Tsuchiya Naho、Hirata Takumi、Hamanaka Yohei、Sugawara Junichi、Suzuki Kichiya、Fuse Nobuo、Uruno Akira、N Kodama Eiichi、Kuriyama Shinichi、Tsuji Ichiro、Kure Shigeo、Hozawa Atsushi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 30 号: 3 ページ: 255-273
  • DOI: 10.5551/jat.63523
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2023-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The KEAP1-NRF2 system and neurodegenerative diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Uruno Akira、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling
  • DOI: 10.1089/ars.2023.0005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between lung function and hypertension and home hypertension in a Japanese population: the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Masato Takase, Mitsuhiro Yamada, Tomohiro Nakamura, Naoki Nakaya, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ippei Chiba, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Yohei Hamanaka, Junichi Sugawara, Tomoko Kobayashi, Nobuo Fuse, Akira Uruno, Eiichi N Kodama, Shinichi Kuriyama, Ichiro Tsuji, et al.
  • 雑誌名: Journal of hypertension 巻: 41 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Progress of Child Health Assessments at Community Support Centers in the Birth and Three-Generation Cohort Study of the Tohoku Medical Megabank Project (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kobayashi M, Minegishi N, Kikuya M, Obara T, Ishikuro M, Yamanaka C, Onuma T, Murakami K, Ueno F, Noda A, Uruno A, Sugawara J, Suzuki K, Kodama EN, Hamanaka Y, Tsuchiya M, Kogure M, Nakaya N, Taira M, Sakurai-Yageta M, Tamahara T, Kawashima J, Goto M, Otsuki A, Shimizu R,Ogishima A,1, Hashizume H, et al.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 259 号: 2 ページ: 93-105
  • DOI: 10.1620/tjem.2022.J103
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Pilot Study for Return of Individual Pharmacogenomic Results to Population-Based Cohort Study Participants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohneda K, Hiratsuka M, Kawame H et al.
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 5 号: 2 ページ: 177-189
  • DOI: 10.31662/jmaj.2021-0156
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • 年月日: 2022-04-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Baseline Characteristics and Perinatal Outcomes: The Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, J.,et al., Koshiba, S., et al., Yamamoto, M.（合計32名、本研究者は21番目）
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 32 号: 2 ページ: 69-79
  • DOI: 10.2188/jea.JE20200338
  • NAID: 130008157950
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2022-02-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 deficiency deteriorates diabetic kidney disease in Akita model mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Yexin、Uruno Akira、Saito Ritsumi、Matsukawa Naomi、Hishinuma Eiji、Saigusa Daisuke、Liu Hong、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 58 ページ: 102525-102525
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Axial Length in Population-based Cohorts in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuse N, Sakurai M, Motoike IN., Kojima K, Takai-Igarashi T, et al.
  • 雑誌名: Ophthalmology Science 巻: 2 号: 1 ページ: 100113-100113
  • DOI: 10.1016/j.xops.2022.100113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Halofuginone micelle nanoparticles eradicate Nrf2-activated lung adenocarcinoma without systemic toxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Panda Harit、Suzuki Mikiko、Naito Mitsuru、Saito Ritsumi、Wen Huaichun、Baird Liam、Uruno Akira、Miyata Kanjiro、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 187 ページ: 92-104
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consideration of the reference value and number of measurements of the urinary sodium-to-potassium ratio based on the prevalence of untreated home hypertension: TMM Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Mana、Uruno Akira et al.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 5 ページ: 866-875
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00843-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Nakai Taku、Kato Koichiro、Otsuki Akihito、Uruno Akira、Saigusa Daisuke、Taguchi Keiko、Suzuki Mikiko、Shimizu Ritsuko、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 1 ページ: 92
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight (2021)
  • 著者名/発表者名: Uruno A、Saigusa D、Suzuki T、Yumoto A、Nakamura T、Matsukawa N、Yamazaki T、Saito R、Taguchi K、Suzuki M、Suzuki N、Otsuki A、Katsuoka F、Hishinuma E、Okada R、Koshiba S、Tomioka Y、Shimizu R、Shirakawa M、Kensler TW.、Shiba D、Yamamoto M
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1381
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02904-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel method for evaluating the health condition of mice in space through a video downlink (2021)
  • 著者名/発表者名: YUMOTO Akane、KOKUBO Toshiaki、IZUMI Ryutaro、SHIMOMURA Michihiko、FUNATSU Osamu、TADA Motoki N.、OTA-MURAKAMI Naoko、IINO Kayoko、SHIRAKAWA Masaki、MIZUNO Hiroyasu、KUDO Takashi、TAKAHASHI Satoru、SUZUKI Takafumi、URUNO Akira、YAMAMOTO Masayuki、SHIBA Dai
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 70 号: 2 ページ: 236-244
  • DOI: 10.1538/expanim.20-0102
  • NAID: 130008037417
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of the urinary sodium-to-potassium ratio, sleep efficiency, and conventional risk factors on home hypertension in a general Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Kogure M, Tsuchiya N, Miyagawa K, Narita A, Nochioka K, Uruno A, Obara T, Nakamura T, Nakaya N, Metoki H, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 44 号: 7 ページ: 858
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00628-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic basis of neuronal vulnerability to ischemia; an in vivo untargeted metabolomics approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Rashad S, Saigusa D, Yamazaki T, Matsumoto Y, Tomioka Y, Saito R, Uruno A, Niizuma K, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 6507-6507
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63483-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., et al., Koshiba, S. et al., Yamamoto, M.（合計37名、本研究者は18番目）
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 496
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01227-2
  • NAID: 120007161347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルツハイマー病における脳内グルタチオンおよびアミノ酸代謝の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川奈々花, 宇留野晃, 齋藤律水, 三枝大輔, 斉藤貴志, 西道隆臣, 本橋ほづみ, 山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会 東北支部 第87回例会・シンポジウム
• [図書] 生物の寿命延長 (2022)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: 460
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 486043773X
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/
• [備考] 転写因子Nrf2による糖尿病性腎臓障害の保護作用
  • URL: https://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/51617
• [備考] ストレス対応で宇宙環境に身体をアジャスト！ ストレス応答性転写因子Nrf2の宇宙における脂質代謝調節
  • URL: https://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/47160
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html