単純ヘルペスウイルス遺伝子発現移行と再活性化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20K07511
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 丸鶴 雄平 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50825750)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HSV-1 / HSV / ウイルス遺伝子発現 / ウイルス / 再活性化

研究開始時の研究の概要

HSVは宿主細胞に侵入後、前初期遺伝子、初期遺伝子、後期遺伝子という3つの遺伝子群がカスケード状に発現することが明らかになっているが、遺伝子発現の移行機構に関しては不明な点が多い。申請者らは培養細胞におけるHSVの遺伝子発現移行が細胞毎に異なることに着目し、HSV感染細胞の1細胞RNA-sequenceを行った。その結果、細胞内イオンがHSVの遺伝子発現の移行段階に関与していることが示唆された。本研究はHSVの遺伝子発現における細胞内イオンの役割について解析を行い、HSVの遺伝子発現移行機構を解明する。さらに、HSVの再活性化における細胞内イオンの役割も明らかにする。

研究成果の概要

単純ヘルペスウイルス(HSV)は宿主細胞に侵入後、前初期遺伝子、初期遺伝子、後期遺伝子という3つの遺伝子群をカスケード状に発現するが、この遺伝子発現移行機構に関しては不明な点が多い。申請者が過去に実施したHSV感染細胞の1細胞シークエンス解析により、特定の細胞内金属イオンがHSVの遺伝子発現移行に関与することが示唆されていた為、本研究はこの細胞内金属イオンのHSV遺伝子発現、及び再活性化における役割の解明を試みた。その結果、当該金属イオンはHSVがコードする遺伝子発現活性化因子の機能制御を介して、HSVの遺伝子発現移行に寄与する事が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者の研究対象である単純ヘルペスウイルス(HSV)は代表的なDNAウイルスであり、ヒトに脳炎、性器ヘルペス、皮膚疾患、眼疾患など、多様な病態を引き起こす。アシクロビルが開発された今日においても、脳炎患者の70%は社会復帰できないか死亡する。本研究では特定の細胞内金属イオンがウイルス転写因子の機能を活性化することにより、HSV遺伝子発現移行に寄与することを明らかにした。従って、本研究成果はこの遺伝子発現機構をターゲットとした新たなHSV感染症の治療法の確立に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] MYBBP1A is required for efficient replication and gene expression of herpes simplex virus 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Nobe Moeka、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68 号: 4 ページ: 148-154
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies <i>in vivo</i> and neurovirulence (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Ohno Shiho、Nobe Moeka、Iwata Shuji、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kitazume Shinobu、Yamaguchi Yoshiki、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: mBio 巻: 14 ページ: 992-1023
  • DOI: 10.1128/mbio.00992-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a system to quantify wild‐type herpes simplex virus-induced cell-cell fusion reveals a role of N‐glycosylation of HSV‐1 envelope glycoprotein B in cell?cell fusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67 号: 3 ページ: 114-119
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Misato Shibazaki, Ryota Sato, Takuma Shibata, Kensuke Miyake, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Shungo Adachi, Tohru Natsume, Koh Takeuchi, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: - 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redundant and Specific Roles of A-Type Lamins and Lamin B Receptor in Herpes Simplex Virus 1 Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01429-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the Arginine Cluster in the Disordered Domain of Herpes Simplex Virus 1 UL34 for the Recruitment of ESCRT-III for Viral Primary Envelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Nakayama Yoshitaka、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 2
  • DOI: 10.1128/jvi.01704-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: F. Maeda, A. Kato, K. Takeshima, M. Shibazaki, R. Sato, T. Shibata, K. Miyake, H. Kozuka-Hata, M. Oyama, E. Shimizu, S. Imoto, S. Miyano, S. Adachi, T. Natsume, K. Takeuchi, Y. Maruzuru, N. Koyanagi, J. Arii, Y. Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the DNA Binding Activity of Herpes Simplex Virus 1 VP22 in Evading AIM2-Dependent Inflammasome Activation Induced by the Virus (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 5
  • DOI: 10.1128/jvi.02172-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prohibitin-1 Contributes to Cell-to-Cell Transmission of Herpes Simplex Virus 1 via the MAPK/ERK Signaling Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mizuki、Arii Jun、Takeshima Kosuke、Fukui Ayano、Shimojima Masayuki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Minamitani Takeharu、Yasui Teruhito、Kubota Yuji、Takekawa Mutsuhiro、Kosugi Isao、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 3
  • DOI: 10.1128/jvi.01413-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ESCRT-III controls nuclear envelope deformation induced by progerin (2020)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Maeda Fumio、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18877-18877
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75852-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Phosphatidylethanolamine Biosynthesis in Herpes Simplex Virus 1-Infected Cells in Progeny Virus Morphogenesis in the Cytoplasm and in Viral Pathogenicity in Vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Fukui Ayano、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01572-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a herpes simplex virus 1 gene encoding neurovirulence factor by chemical proteomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Akihisa、Adachi Shungo、Kawano Shuichi、Takeshima Kousuke、Watanabe Mizuki、Kitazume Shinobu、Sato Ryota、Kusano Hideo、Koyanagi Naoto、Maruzuru Yuhei、Arii Jun、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4894-4894
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18718-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoregulation of a Conserved Herpesvirus Tegument Protein by a Virally Encoded Protein Kinase in Viral Pathogenicity and Potential Linkage between Its Evolution and Viral Phylogeny (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibazaki Misato、Kato Akihisa、Takeshima Kosuke、Ito Jumpei、Suganami Mai、Koyanagi Naoto、Maruzuru Yuhei、Sato Kei、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 18 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1128/jvi.01055-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influenza Virus-Induced Oxidized DNA Activates Inflammasomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Miyu、Nagai Minami、Maruzuru Yuhei、Koshiba Takumi、Kawaguchi Yasushi、Ichinohe Takeshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101270-101270
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Direct Relationship between Protein Expression Levels and Progeny Yield of HSV-1 Unveils a Rate-limiting Step for Virus Production (2023)
  • 著者名/発表者名: Moeka Nobe, Yuhei Maruzuru, Shungo Adachi, Fumio Maeda, Hideo Kusano, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Tohru Natsume, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 47th International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Dual Impacts of a Glycan Shield on the Envelope Glycoprotein B of HSV-1: Evasion from Human Antibodies In Vivo and Neurovirulence (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayano Fukui, Yuhei Maruzuru, Shiho Ohno, Moeka Nobe, Shuji Iwata, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Shinobu Kitazume, Yoshiki Yamaguchi, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 47th International Herpesvirus Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] １細胞から生体レベルの統合的解析によるHSV-1の新規遺伝子発現制御機構と創薬標的の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴 雄平, 野邊 萌香, 福井 文望, 竹島 功高, 小栁 直人, 加藤 哲久, 川口 寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HSV-1の感染不均一性を司る要因の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴雄平、竹島功高、小栁直人、加藤哲久、鈴木穣、川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルスVP22によるAIM2インフラマソーム阻害機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴 雄平、小栁 直人、加藤 哲久、川口 寧
  • 学会等名: 第34回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルスVP22のDNA結合能はウイルス感染によって誘導されるAIM2 inflammasome活性化からの回避に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴 雄平、小栁 直人、加藤 哲久、川口 寧
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [産業財産権] ヘルペスウイルスの感染に起因する疾患の予防又は治療のための医薬組成 物 (2023)
  • 発明者名: 川口寧、丸鶴雄平
  • 権利者名: 川口寧、丸鶴雄平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-103446
  • 出願年月日: 2023