| 研究課題/領域番号 |
20K07571
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
新澤 康英 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70403186)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 悪性黒色腫 / マウスモデル / GREB1 / アンチセンス核酸 / メラノサイト / ピリミジン合成 / 癌化 / ピリミジン代謝 / モデルマウス / 細胞増殖 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒト悪性黒色腫（メラノーマ）は、日本でも増加傾向にあり、転移能が高く、極めて予後の悪いがんである。近年、分子標的薬（BRAF、MEK 阻害剤）が開発され、一時的にがんは縮小するものの、多くの症例において治癒を得ることなく再増悪し、新たな治療法の開発に向けて、悪性黒色腫の増殖機構の完全な理解が重要な課題となっている。本研究計画では、私共が独自に見出した新規がん制御遺伝子に着目し、分子・個体レベルでその機能を解析し、悪性黒色腫の増殖機構の解明を目指す。また、ヒト検体や患者腫瘍組織移植モデル（PDX）を用いた解析により、悪性黒色腫の新たな分子標的薬を開発するための研究基盤を確立する。
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| 研究実績の概要 |
悪性黒色腫（メラノーマ）は、日本でも増加傾向にあり、転移能が高く、極めて予後の悪いがんであり、既存の分子標的薬（BRAF、MEK阻害剤）や免疫チェックポイント阻害剤に加えて、新たな治療法の開発が望まれている。本研究の目的は、Wntシグナル経路の新規標的遺伝子GREB1に着目し、悪性黒色腫における機能解析と治療応用を行うことである。
令和2 -4年度は、日本人メラノーマ病理組織を用いて、母斑、悪性黒色腫の両方においてGREB1アイソフォーム４（Is4）を発現し、MITF転写因子により、特異的に転写誘導されることを明らかにした。また、メラノサイト特異的GREB1 Is4トランスジェニックマウスを作成し、悪性黒色腫を生じるBRAFV600E、PTENloxPマウスと交配し、GREB1 Is4の悪性黒色腫形成における生理的役割について解析した。さらに、GREB1 Is4タンパクの結合能から、ピリミジン代謝酵素CADに着目し、生化学実験や同位体ラベルグルタミンを用いたフラックス解析により、GREB1 Is4のde novoのピリミジン合成における重要性を示した。さらに、ゼノグラフトマウスモデルを使用し、アンチセンス核酸を用いたGREB1 Is4の発現抑制が悪性黒色腫の増殖を抑え、治療応用が可能であることを示した。
GREB1やそのパラログであるGREB1Lは、既知の機能的ドメインは存在せず、複数の結合タンパク質が同定されているが、どのようなメカニズムにより、その結合タンパク質の機能を制御するかについては不明なままである。令和５年度は、GREB1、1Lアミノ酸配列に、唯一類似性が認められるトリパノゾームDNA糖転移酵素に着目し、GREB1、1Lの推定酵素ドメインとの立体構造を比較検討した。さらに、精製したGREB1のレコンビナントタンパク質を用いて、その生化学的活性について解析を行った。
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