膵発癌モデルを用いたVCAM-1阻害による膵癌の全身病態制御機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07584
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2022); 東京大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 水野 卓 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (30771050)
• 研究分担者: 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵癌 / がん微小環境 / がん関連血栓塞栓症 / VCAM-1 / ANP / 癌関連血栓塞栓症 / 癌微小環境 / 予後

研究開始時の研究の概要

膵癌は依然として最難治癌であり、その予後改善は喫緊の課題である。我々は、ヒトの膵癌組織像の特徴をよく再現できる遺伝子改変膵発癌モデルマウスを樹立しており、接着因子VCAM-1を阻害することで膵癌マウスの生存期間が劇的に延長することを見出した。その機序として、実臨床でも予後不良因子である癌関連血栓塞栓症の制御の関与が示唆されている。本研究では、この膵発癌モデルを用いて、VCAM-1制御による生存延長と血栓塞栓症制御との関連を明らかにし、さらにVCAM-1を膵癌細胞特異的にノックアウトし膵癌の全身病態としての膵癌関連血栓塞栓症を制御し、生命予後改善すなわち膵癌を制御できることを明らかにする。

研究成果の概要

最難治癌の膵癌の予後不良因子に癌関連血栓症がある。我々が樹立した遺伝子改変膵発癌モデルマウスには血栓塞栓症も高頻度に生じ、本モデルで接着因子VCAM-1を阻害すると膵癌マウスの生存期間が劇的に延長したため、その機序として全身の血栓症の抑制の寄与を本モデルにおけるVCAM-1ノックアウトにより検証することを計画した。しかしCOVID-19流行の影響でマウスの交配は途上である。VCAM-1の阻害により血栓症の全身への進展が抑制され、また血中VCAM-1、ANPはヒト膵癌患者でも血栓発症前から上昇し、VCAM-1阻害療法の高危険群および対象患者の選択の有用なバイオマーカーとなると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最難治癌である膵癌において予後改善効果が期待できるVCAM-1阻害療法の機序として、予後不良因子である癌関連血栓症の進展を抑制することを見出し、血漿VCAM-1、ANP値が癌関連血栓症の高危険群およびVCAM-1阻害療法の対象患者選択のバイオマーカーとなる可能性を示した。実臨床に多い切除不能状態の進行膵癌患者においても予後を大きく改善させる可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Blocking VCAM-1 inhibits pancreatic tumour progression and cancer-associated thrombosis/thromboembolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Takahashi R, Ijichi H, Ishigaki K, Yamada T, Miyabayashi K, Kimura G, Mizuno S, Kato H, Fujiwara H, Nakatsuka T, Tanaka Y, Kim J, Masugi Y, Morishita Y, Tanaka M, Uikshiku T, Nakai Y, Tateishi K, Ishii Y, Isayama H, Moses HL, Koike K
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 号: 9 ページ: 1713-1723
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble VCAM-1 promotes gemcitabine resistance via macrophage infiltration and predicts therapeutic response in pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ryota、Ijichi Hideaki、Sano Makoto、Miyabayashi Koji、Mohri Dai、Kim Jinsuk、Kimura Gen、Nakatsuka Takuma、Fujiwara Hiroaki、Yamamoto Keisuke、Kudo Yotaro、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Nakai Yousuke、Morishita Yasuyuki、Soma Katsura、Takeda Norihiko、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78320-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞接着因子VCAM-1を介した腫瘍進展機構と標的治療の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋良太、佐野誠、伊地知秀明、小池和彦
  • 学会等名: 第63回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 血漿sVCAM-1とANP上昇は膵癌関連血栓症/血栓塞栓症の危険予測因子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野誠、高橋良太、伊地知秀明、宮林弘至、石垣和祥、水野卓、中井陽介、立石敬介、多田稔、小池和彦
  • 学会等名: 第51回日本膵臓学会大会
• [学会発表] VCAM-1阻害は膵癌の進展と癌関連血栓症/血栓塞栓症を抑制し予後に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野誠、高橋良太、伊地知秀明、石垣和祥、山田友春、宮林弘至、水野卓、中塚拓馬、田中康雄、眞杉洋平、森下保幸、田中麻理子、立石敬介、Moses Harold L、小池和彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会