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晩期再発乳がんにおける休眠トリガーと分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K07612
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

河野 晋  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (30625463)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワードRB / MYC / 休眠細胞 / PGAM
研究開始時の研究の概要

乳がん患者の長期予後を悪化させる晩期再発・転移は、治療抵抗性の休眠がん細胞が再増
殖することが原因であるとされている。休眠がん細胞は十分な栄養条件下でも長期に渡り増殖しない。これは、細胞外栄養を利用した物質合成が広範囲に抑制されているためであると考えられる。これまでの申請者の研究から得られた知見より、RB不活性化は、PGAM1の発現抑制によって代謝活動を低下させ、がん細胞が成体幹細胞様の非増殖・未分化な状況(休眠状態)に入りやすくすると推測した。そこで、PGAM1による代謝リプログラム(代謝改変)の全体像を明らかにし、特定の代謝経路が休眠状態の誘導に寄与する機構を明らかにする。

研究成果の概要

乳がん患者の長期予後を悪化させる晩期再発・転移は、治療抵抗性の休眠がん細胞が再増殖することが原因であるとされている。本研究では、RB不活性化により誘導される休眠細胞の誘導機構の解明を細胞シグナルと代謝の観点から明らかにした。RB不活性化は、細胞周期にかかわる分子の発現低下ならびにエネルギー酸性に関わる分子のリン酸化レベルの変動が一部の細胞において起こることを見出した。また、RB不活性化はRAS成熟に関わるFNTBの発現調節を介して、RAS活性を低下させることを示唆する結果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

休眠がん細胞は、増殖シグナルに応答しないため、HER2阻害や内分泌療法の効果は低い。そのため、長期治療後に再発・転移した場合、予後は極めて悪い。休眠状態に移行する機構を明らかにし、その機構を阻害することで休眠細胞が除去することができれば、新たな治療法の確立につながる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 9件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 5件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line2023

    • 著者名/発表者名
      Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 4 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05768-2

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat2022

    • 著者名/発表者名
      Oo Swe Mar、Oo Hein Ko、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Takeshita Yumie、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Nakamura Hiroyuki、Saito Yoshiro、Matsushita Mami、Okamatsu-Ogura Yuko、Saito Masayuki、Takamura Toshinari
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 38 号: 13 ページ: 110566-110566

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110566

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia2022

    • 著者名/発表者名
      Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 621 ページ: 74-79

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.06.089

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Treatment of Retinoblastoma 1?Intact Hepatocellular Carcinoma With Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Combination Therapy2021

    • 著者名/発表者名
      Sheng Jindan、Kohno Susumu、Okada Nobuhiro、Okahashi Nobuyuki、Teranishi Kana、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi、Linn Paing、Nagatani Naoko、Yamamura Minako、Harada Kenichi、Horike Shin‐ichi、Inoue Hiroshi、Yano Seiji、Kumar Sharad、Kitajima Shunsuke、Ajioka Itsuki、Takahashi Chiaki
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 74 号: 4 ページ: 1971-1993

    • DOI

      10.1002/hep.31872

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Chemical inducer of regucalcin attenuates lipopolysaccharide‐induced inflammatory responses in pancreatic MIN6 β‐cells and RAW264.7 macrophages2021

    • 著者名/発表者名
      Murata Tomiyasu、Hashimoto Kazunori、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Yamaguchi Masayoshi、Ito Chihiro、Masataka Itoigawa、Kojima Roji、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 12 号: 1 ページ: 175-191

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13321

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner2021

    • 著者名/発表者名
      Nomura Naho、Ito Chiaki、Ooshio Takako、Tadokoro Yuko、Kohno Susumu、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Kasahara Atsuko、Takase Yusuke、Kurayoshi Kenta、Si Sha、Takahashi Chiaki、Komatsu Masaaki、Yanagawa Toru、Hirao Atsushi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 1666-1679

    • DOI

      10.1038/s41598-021-81076-z

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion2020

    • 著者名/発表者名
      Kohno Susumu、Linn Paing、Nagatani Naoko、Watanabe Yoshihiro、Kumar Sharad、Soga Tomoyoshi、Takahashi Chiaki
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 39 号: 34 ページ: 5690-5707

    • DOI

      10.1038/s41388-020-1381-6

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Peripubertal high‐fat diet promotes c‐Myc stabilization in mammary gland epithelium2020

    • 著者名/発表者名
      Kulathunga Nilakshi、Kohno Susumu、Linn Paing、Nishimoto Yuuki、Horike Shin‐ichi、Zaraiskii Mikhail I.、Kumar Sharad、Muranaka Hayato、Takahashi Chiaki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 7 ページ: 2336-2348

    • DOI

      10.1111/cas.14492

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Cytotoxic activity of dimeric acridone alkaloids derived from Citrus plants towards human leukaemia HL-60 cells2020

    • 著者名/発表者名
      Murata Tomiyasu、Kohno Susumu、Ogawa Kazuma、Ito Chihiro、Itoigawa Masataka、Ito Masafumi、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacy and Pharmacology

      巻: 72 号: 10 ページ: 1445-1457

    • DOI

      10.1111/jphp.13327

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regucalcin enhances adipocyte differentiation and attenuates inflammation in 3T3‐L1 cells2020

    • 著者名/発表者名
      Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Risa Watanabe、Hatori Kanna、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 10 号: 10 ページ: 1967-1984

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12947

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] RB欠損はERK経路の不活性化を介してMYCを不安定化させる2022

    • 著者名/発表者名
      キョウ麟祥, Dominic Chih-Cheng Voon, 高橋智聡, 河野晋.
    • 学会等名
      日本生化学会北陸支部 第40回大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Application of CDK4/6 inhibition therapies to PDACs.2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Y, Gothwal KS, Kohno S, Sheng J, Takahashi C.
    • 学会等名
      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] RB欠失による脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索.2022

    • 著者名/発表者名
      河野晋, 曽我朋義,高橋智聡.
    • 学会等名
      第8回がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Targeting cancers carrying RB1-SUCLA2 deletion.2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi C, Linn P, MishiroK, Kunishima M, Watanabe Y and Kohno S.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Meetings
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] RB欠失による脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索.2022

    • 著者名/発表者名
      河野晋, 高橋智聡.
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] PDACに対するCdk 4/6阻害療法の応用.2022

    • 著者名/発表者名
      張園園, Gothwal KS, 河野晋, 盛金丹, 高橋智聡.
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A mutant p53 P72R driven modulation of CXCR5-CXCL13 axis in human B cell lymphoma-migratio.2022

    • 著者名/発表者名
      Gothwal KS, Kohno S, Sato A and Takahashi C.
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Application of CDK4/6 inhibition therapies to PDACs.2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Y, Gothwal KS, Kohno S, Sheng J, Takahashi C.
    • 学会等名
      第17回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム/令和4年度金沢国際がん生物学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] SUCLA2遺伝子欠失前立腺がんに対するthymoquinoneの治療効果.2022

    • 著者名/発表者名
      河野晋, 高橋智聡.
    • 学会等名
      第66回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Pharmacologically targetable metabolic vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion.2021

    • 著者名/発表者名
      Kohno Susumu, Paing Linn, Soga Tomoyoshi, Takahashi Chiaki.
    • 学会等名
      Keystone symposia tumor metabolism and microenvironment
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 loss.2021

    • 著者名/発表者名
      Kohno Susumu, Paing Linn, Mishiro Kenji, Kunishima Munetaka, Watanabe Yoshihiro and Takahashi Chiaki.
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] RB1-SUCLA2欠失による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の開発2021

    • 著者名/発表者名
      河野晋, 高橋智聡
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] RB-コレステロールによる未分化性維持機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      河野晋, 佐々木信成, 高橋智聡
    • 学会等名
      第94回日本生化学大
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] RB1-SUCLA2 欠損による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法 の探索2020

    • 著者名/発表者名
      河野晋、曽我朋義、高橋智聡
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] RB欠損に付随する代謝遺伝子欠損を標的とした治療法の探索2020

    • 著者名/発表者名
      河野晋
    • 学会等名
      第2回金沢大学がん進展制御研究所・国立がん研究センター研究所若手研究発表会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] RB欠損に付随する代謝遺伝子欠損を標的とした治療法の探索2020

    • 著者名/発表者名
      河野晋
    • 学会等名
      第1回日本癌学会若手の会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 進行前立腺がんにおけるRB1-SUCLA2遺伝子欠失を標的とする新規治療2020

    • 著者名/発表者名
      高橋智聡、Paing Linn、曽我朋義、河野晋
    • 学会等名
      第58回日本癌治療学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] NFYAによる乳がん悪性化機構への影響2020

    • 著者名/発表者名
      植木ちひろ、辻本剛己、河野晋、高橋智聡、岡田宣宏
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [産業財産権] RB1陽性癌の治療用医薬組成物及びキット2020

    • 発明者名
      高橋智聡、河野晋、盛金丹
    • 権利者名
      高橋智聡、河野晋、盛金丹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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