CD26/DPPIV分子に基づく悪性胸膜中皮腫の腫瘍免疫制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K07683
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波多野 良 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任准教授 (30638789)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CD26/DPP4 / 悪性胸膜中皮腫 / ヒト化抗CD26抗体 / 腫瘍免疫 / ヒトT細胞 / 全身性エリテマトーデス / 悪性中皮腫 / 胸水 / 免疫制御 / CD26/DPPIV / 免疫チェックポイント分子

研究開始時の研究の概要

悪性胸膜中皮腫は現時点で有効な治療法がない難治性・希少がんである。本研究はヒトT細胞が持つCD26/DPPIV分子に着目し、悪性胸膜中皮腫における腫瘍免疫制御の多様性の一端を明らかにすること、CD26/Caveolin-1経路が腫瘍免疫応答、悪性胸膜中皮腫の病態にいかに関与しているかを示すことを目的とする。これにより、申請者のグループが現在、悪性胸膜中皮腫に対する臨床試験を実施している抗CD26抗体療法の作用機序の更なる解明にも繋がることが期待できる。

研究成果の概要

CD26/DPP4分子はヒトT細胞とがん細胞の両方に発現する多機能分子で、申請者グループはヒト化抗CD26抗体を開発し、難治性がんの悪性胸膜中皮腫に対する第II相臨床試験が終了した段階にある。CD26抗体は、CD26を発現するがん細胞に直接作用するだけでなく、腫瘍免疫の活性化にも働く可能性が期待される。
本研究では、悪性胸膜中皮腫の近位に存在する胸水中T細胞を用いて、末梢血T細胞とのCD26の発現パターンやCD26共刺激に対する応答性の違いを解析し、CD26分子が腫瘍免疫の制御にいかに関与しているのかを明らかにする。これにより、CD26抗体療法の新たな抗腫瘍作用メカニズムの解明に貢献する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞自身や抑制性の免疫細胞の影響により、がん細胞周囲のT細胞と末梢血T細胞とでは性質が大きく異なり、がん組織の免疫細胞の機能解析が推奨されているが、新鮮な組織を得る難しさや細胞数の制限など研究上の制約も多いことが課題である。
がん細胞の近位に存在する胸水中T細胞を用いた本研究により、CD26分子が腫瘍免疫の制御にいかに関与しているかを明らかにし、CD26抗体の新たな抗腫瘍作用メカニズムの解明に貢献することで、悪性胸膜中皮腫を中心とした難治性がんに対する革新的なCD26抗体療法の確立を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-glomerular Basement Membrane Disease Concomitant with MPO-ANCA Positivity Concurrent with High Serum Levels of Interleukin-26 Following Coronavirus Disease 2019 Vaccination (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Fugo K, Hatano R, Yamazaki K, Morimoto C, Terawaki H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 7 ページ: 1043-1048
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1027-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional roles of <scp>CD26</scp> / <scp>DPP4</scp> in bleomycin‐induced pulmonary fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Yu、Kawasaki Takeshi、Kasuya Yoshitoshi、Hatano Ryo、Sato Shun、Takahashi Yukiko、Ohnuma Kei、Morimoto Chikao、Dudek Steven M.、Tatsumi Koichiro、Suzuki Takuji
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 11 号: 6
  • DOI: 10.14814/phy2.15645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Humanized anti-IL-26 monoclonal antibody as a novel targeted therapy for chronic graft-versus-host disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Hatano Ryo、Itoh Takumi、Otsuka Haruna、Saeki Harumi、Yamamoto Ayako、Song Dan、Shirakawa Yuki、Iyama Satoshi、Sato Tsutomu、Iwao Noriaki、Harada Norihiro、Aune Thomas M.、Dang Nam H.、Kaneko Yutaro、Yamada Taketo、Morimoto Chikao、Ohnuma Kei
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 22 号: 12 ページ: 2804-2820
  • DOI: 10.1111/ajt.17178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral endomorphins drive mechanical alloknesis under the enzymatic control of CD26/DPPIV (2022)
  • 著者名/発表者名: Komiya Eriko、Tominaga Mitsutoshi、Hatano Ryo、Kamikubo Yuji、Toyama Sumika、Sakairi Hakushun、Honda Kotaro、Itoh Takumi、Kamata Yayoi、Tsurumachi Munehiro、Kishi Ryoma、Ohnuma Kei、Sakurai Takashi、Morimoto Chikao、Takamori Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 149 号: 3 ページ: 1085-1096
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-26 mediates epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor resistance through endoplasmic reticulum stress signaling pathway in triple-negative breast cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoh Takumi、Hatano Ryo、Horimoto Yoshiya、Yamada Taketo、Song Dan、Otsuka Haruna、Shirakawa Yuki、Mastuoka Shuji、Iwao Noriaki、Aune Thomas M.、Dang Nam H.、Kaneko Yutaro、Okumura Ko、Morimoto Chikao、Ohnuma Kei
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 6 ページ: 520-520
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03787-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum soluble CD26/DPP4 titer variation is a potential prognostic biomarker in cancer therapy with a humanized anti-CD26 antibody. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Hatano R, Hirota N, Isambert N, Trillet-Lenoir V, You B, Alexandre J, Zalcman G, Valleix F, Podoll T, Umezawa Y, Takao S, Iwata S, Hosono O, Taguchi T, Yamada T, Dang NH, Ohnuma K, Angevin E, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biomark Res 巻: 9 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s40364-021-00273-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell atlas of colonic CD8+ T-cells in ulcerative colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Corridoni D, Antanaviciute A, Gupta T, Fawkner-Corbett D, Aulicino A, Jagielowicz M, Parikh K, Repapi E, Taylor S, Ishikawa D, Hatano R, Yamada T, Xin W, Slawinki H, Bowden R, Napolitani G, Brain O, Morimoto C, Koohy H, Simmons A.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 26 号: 9 ページ: 1480-1490
  • DOI: 10.1038/s41591-020-1003-4
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] IL-26 facilitates cartilage destruction and infiltration of inflammatory cells into synovium in a collagen induced arthritis model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Y, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Okumura K, Morimoto C.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CD26/dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの調節因子である. (2021)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 冨永光俊, 波多野良, 外山扇雅, 伊藤匠, 鎌田弥生, 本田耕太郎, 大沼圭, 森本幾夫, 高森建二.
  • 学会等名: 第26回日本病態プロテアーゼ学会, Web開催, 口頭
• [学会発表] Anti-interleukin-26 therapy for the control of chronic inflammation in GVHD. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Otsuka H, Itoh T, Saeki H, Yamamoto A, Shirakawa Y, Iyama S, Iwao N, Sato T, Yamada T, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会, Web開催, 口頭
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical alloknesis at the periphery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 11th World Congress on Itch (WCI), Web開催, 口頭
  • 国際学会
• [学会発表] Mu-opioid ligand endomorphin induces alloknesis at the periphery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Tominaga M, Hatano R, Itoh T, Honda K, Toyama S, Kamata Y, Otsuka H, Ohnuma K, Morimoto C, Takamori K.
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会, Web開催, 口頭
• [学会発表] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme. (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Kotaro Honda, Yayoi Kamata, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Haruna Otsuka, Nobuaki Takahashi, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori.
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科学会、WEB開催
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 免疫病・がん先端治療学講座 ホームページ
  • URL: https://sites.google.com/view/menekibyougan/
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 免疫病・がん先端治療学講座ホームページ
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [産業財産権] 抗CD26抗体と免疫チェックポイント阻害剤との併用療法. (2022)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、金子有太郎.
  • 権利者名: ワイズ・エー・シー株式会社、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国
• [産業財産権] 抗CD26抗体と免疫チェックポイント阻害剤との併用療法. (2021)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、金子有太郎.
  • 権利者名: ワイズ・エー・シー株式会社、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-091761
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 抗癌剤への抵抗性改善剤. (2021)
  • 発明者名: 森本幾夫、大沼圭、波多野良、伊藤匠、金子有太郎.
  • 権利者名: ワイズ・エー・シー株式会社、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] 抗癌剤への抵抗性改善剤 (2020)
  • 発明者名: 森本幾夫、大沼圭、波多野良、伊藤匠、金子有太郎.
  • 権利者名: ワイズ・エー・シー株式会社、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-099449
  • 出願年月日: 2020