PARP阻害剤による非遺伝性乳癌に対する新規抗がん治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20K07686
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 近畿大学 (2022-2023); 藤田医科大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 桑原 一彦 近畿大学, 大学病院, 講師 (10263469)
• 研究分担者: 酒井 康弘 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20754394)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 乳癌 / 転写共役型DNA傷害 / 非遺伝性散発性乳癌 / BRCA2 / PARP阻害剤 / 転写共役型ＤNA傷害 / 非遺伝性乳癌 / BRCA

研究開始時の研究の概要

PARP阻害剤オラパリブは現在抗がん治療に適応されており、合成致死の原理に基づきBRCA1/2変異を有する乳癌や卵巣癌の維持療法で有効性が認められている。しかしBRCA変異は全乳癌患者の約5%のみでみられ、大部分の非遺伝性散発性乳癌では治療効果が得られない。申請者らはマウスモデル、ヒト臨床検体を組み合わせた複合的解析から非遺伝性散発性乳癌の疾患感受性遺伝子としてganpを同定し、GANPがBRCA2のタンパク発現を制御することを明らかにした。本研究ではGANP発現低下によるBRCAness誘導に至る分子機構を利用し、BRCA変異の有無に依らないPARP阻害剤による新規乳癌治療戦略を提示する。

研究成果の概要

PARP阻害剤は現在抗がん治療に適応されており、BRCA1/2変異を有する癌でその有効性が認められており、乳癌、卵巣癌、膵癌などで臨床応用されている。BRCA変異は全乳癌患者の約5%でのみみられるため、大部分の非遺伝性散発性乳癌ではPARP阻害剤による治療効果は得られない。我々は非遺伝性散発性乳癌の発症に関わるGANPの発現抑制がBRCA2のタンパク発現を低下させることから、GANPの発現抑制によるPARP阻害剤の効果を示した。GANP発現低下によるBRCAness誘導に至る分子機構を利用し、BRCA変異の有無に依らないPARP阻害剤による新規乳癌治療戦略を提示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳癌発症には女性ホルモンの長期暴露、欧米型の生活習慣などが危険因子となるが、95%を占める非遺伝性散発性乳癌ではその原因には不明な点が多い。家族性乳癌の原因遺伝子BRCA1とBRCA2の解析から両者がDNA修復に関与することが示され、乳癌が「DNA修復機構の異常による疾患」であることが明らかにされた。我々は転写共役型DNA傷害の制御に関わる分子GANPの機能不全と非遺伝性散発性乳癌発症に着目し、GANPの標的分子の一つがBRCA2であることを見出した。GANPを強制的に発現低下させることでBRCA2を抑制でき、PARP阻害剤の適応を非遺伝性散発性乳癌にまで拡げることが可能となる。

研究成果

• [国際共同研究] Universitas Padjadjaran(インドネシア)
• [国際共同研究] Universitas Padjadjaran(インドネシア)
• [国際共同研究] Naresuan University(タイ)
• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [国際共同研究] Naresuan University(タイ)
• [雑誌論文] Testicular teratomagenesis from primordial germ cells with overexpression of germinal center-associated nuclear protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Kazuya Yoshinaga, Ayaka Yoshida, Andri Rezano, Kazuya Shiogama, Yoshiaki Kawashima, Tadashi Yoshizawa, Akihiko Yoshizawa, Shingo Hatakeyama, Chikara Ohyama, Hiroyasu Ito, Masato Abe, Hiroshi Kijima, Yoshiro Otsuki, Akihiko Ito, Toyonori Tsuzuki, Motohiro Takeya, Nobuo Sakaguchi & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1729-1739
  • DOI: 10.1111/cas.15685
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA Damage, DNA Repair, and Cancer: Second Edition (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Kazuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 23 ページ: 16835-16835
  • DOI: 10.3390/ijms242316835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histology of Cardiac Sarcoidosis with novel considerations arranged upon a pathologic basis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shu Kato, Yasuhiro Sakai, Asako Okabe, Yoshiaki Kawashima, Kazuhiko Kuwahara, Kazuya Shiogama, Masato Abe, Hiroyasu Ito & Shin'ichiro Morimoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 1 ページ: 251-251
  • DOI: 10.3390/jcm11010251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased chemosensitivity via BRCA2-independent DNA damage in DSS1- and PCID2-depleted breast carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Gondo Naomi、Sakai Yasuhiro、Zhang Zhenhuan、Hato Yukari、Kuzushima Kiyotaka、Phimsen Suchada、Kawashima Yoshiaki、Kuroda Makoto、Suzuki Motoshi、Okada Seiji、Iwata Hiroji、Toyama Tatsuya、Rezano Andri、Kuwahara Kazuhiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 8 ページ: 1048-1059
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00613-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GANP: An Immunoactive Protein with a Key Role in Tumourigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Scientia 巻: - ページ: 1-5
  • DOI: 10.33548/scientia592
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The critical role of germinal center-associated nuclear protein in cell biology, immunohematology, and hematolymphoid oncogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Sakai, Suchada Phimsen, Seiji Okada & Kazuhiko Kuwahara
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 90 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2020.08.007
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] GANP過剰発現に起因する精巣奇形腫発症とその病理学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、酒井康弘、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] Testicular teratomagenesis with overexpression of GANP (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara and Akihiko Ito
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DSS1, an anti-cancer therapeutic target, and the mechanism of chemoresistance in breast cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara & Yasuhiro Sakai
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
• [学会発表] Decrease of BRCA2-interacting DSS1 contributes to reducing the side effects of chemotherapy in breast carcinomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara & Akihiko Ito
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] ヒト腫瘍発症及び悪性進展における転写共役型DNA傷害の病理学的意義 -非遺伝性散発性乳癌の解析からの知見- (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦
  • 学会等名: 第68回日本病理学会秋期特別総会
• [学会発表] 中心体複製制御因子SAC3D1に着目した 非遺伝性乳癌の予後解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤秀、酒井康弘、上本康明、鈴木元、遠山竜也、桑原一彦
  • 学会等名: 第110回日本病理学会
• [学会発表] 中心体複製制御因子の乳癌悪性進展における意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桑原一彦、酒井康弘、黒田誠、塚本徹哉
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] ヒト精巣胚細胞感受性遺伝子ganpの奇形腫発症における病理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 酒井康弘、塚本徹哉、黒田誠、桑原一彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会