難治性疼痛に対するヒト間葉系幹細胞による鎮痛作用のメカニズム解明とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20K07750
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2021-2022); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2020)
• 研究代表者: 宮野 加奈子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50597888)
• 研究分担者: 上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / 疼痛 / 神経障害性疼痛 / 難治性疼痛

研究開始時の研究の概要

がん患者の７－８割はその過程で疼痛を経験するが、既存の鎮痛薬で緩和できないことも少なくない。がん患者の疼痛は、がん自身による炎症や神経圧迫に加え、がん治療による神経障害など様々な要因で生じる。そのため、疼痛治療ターゲットとなる因子は多く、様々な因子を制御できる治療の開発が疼痛緩和に重要である。間葉系幹細胞（MSC）は多分化能を有し、抗炎症作用、神経保護作用など様々な作用があり、その臨床応用は世界で注目されている。そこで、本研究はがん患者に認められる種々の疼痛モデル動物を作製し、ヒトMSCの鎮痛効果ならびに鎮痛メカニズムを解析し、MSCの臨床応用に向けて必要な基礎的データを蓄積する。

研究実績の概要

がん患者の７－８割はその過程で疼痛を経験するが、既存の鎮痛薬で緩和できないことも少なくなく、新規鎮痛薬の開発が求められている。間葉系幹細胞（MSC）は多分化能を有し、抗炎症作用、神経保護作用など様々な作用があることが報告されており、その臨床応用が世界で注目されている。そこで、本研究では既存の鎮痛薬では制御しにくい疼痛モデル動物を作製し、同モデルを用いてヒトMSCの鎮痛効果ならびに鎮痛メカニズムを解析し、MSC臨床応用に向けて必要となる基礎的データの蓄積を目指した。これまでに、本研究で作製した坐骨神経部分結紮(PSNL)神経障害性疼痛モデル動物において、脂肪由来ならびに臍帯由来のMSC (AD-MSC or UC-MSC)尾静脈内投与が鎮痛作用を示すことを明らかにした。同結果に加えて、本モデルを用いて一次知覚神経細胞が存在する脊髄後根神経節(DRG)および坐骨神経の免疫組織化学染色を行い、AD-及びUC-MSCはDRGにおけるPSNLによる神経損傷マーカーATF-3陽性細胞数の増加を有意に減少させることを見出した。また、AD-MSCはPSNLによる坐骨神経のmyelin basic protein (MBP)の減少を有意に改善することも明らかにした。したがって、AD-及びUC-MSCは神経損傷害を改善し、少なくともUC-MSCは坐骨神経の脱髄を改善することが示唆され、本研究成果をPLOS ONEに発表した。当該年度は、口腔粘膜炎で起こる難治性疼痛に着目し、AD-およびUC-MSCの鎮痛効果ならびにその作用を詳細に解析するため、口腔粘膜炎モデル動物の確立を行なった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当該年度は口腔粘膜炎モデル動物を用いてAD-およびUC-MSCの鎮痛作用を詳細に解析する予定であった。現在、口腔粘膜炎モデル動物の確立を行なっているところであり、AD-およびUC-MSCの鎮痛作用の解析はこれから行う予定である。そのため、当該年度の研究計画目標はやや遅れている。

今後の研究の推進方策

令和5年度は、口腔粘膜炎モデル動物を用いてAD-およびUC-MSCの鎮痛作用を詳細に解析する予定である。さらに、鎮痛作用メカニズムについても免疫組織化学染色などを用いて解析し、得られた結果を論文にまとめる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A successful case of switching treatment from ketamine to methadone for complex neuropathic pain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami, S., Asada, T., Kubota, T., Kawakami, H., Kokubun, H., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Palliat Med 巻: 25 ページ: 685-689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 134 号: 5 ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of spinal G-protein inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in the enhanced antinociceptive effects of the activation of both μ-opioid and cannabinoid CB1 receptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemura, Y., Sudo, Y., Saeki, T., Kurata, S., Suzuki, T., Mori, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Sci 巻: 149 号: 3 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] valuation of the intracellular signaling activities of κ opioid receptor agonists, nalfurafine analogs; focusing on the selectivity of G protein- and β-arrestin-mediated pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M., Miyano, K., Hirayama, S., Karasawa, Y., Oshima, K., Uezono, E., Komatsu, A., Nonaka, M., Fujii, H., Yamaguchi, K., Iseki, M., Hayashida, M., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 20 ページ: 7065-7065
  • DOI: 10.3390/molecules27207065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible mechanism for improving the endogenous immune system through the blockade of peripheral μ-opioid receptors by treatment with naldemedine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gondoh E, Hamada Y, Mori T, Iwazawa Y, Shinohara A, Narita M, Sato D, Tezuka H, Yamauchi T, Tsujimura M, Yoshida S, Tanaka K, Yamashita K, Akatori H, Higashiyama K, Arakawa K, Suda Y, Miyano K, Iseki M, Inada E, Kuzumaki N, Narita M.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 127 号: 8 ページ: 565-1574
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01928-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous administration of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue and umbilical cord improves neuropathic pain via suppression of neuronal damage and anti-inflammatory actions (2022)
  • 著者名/発表者名: 3.Miyano K, Ikehata M, Ohshima K, Yoshida Y, Nose Y, Yoshihara S, Oki K, Shiraishi S, Uzu M, Nonaka M, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 2 ページ: e0262892-e0262892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] オピオイドμ/δヘテロダイマーに対する新規モルヒナン誘導体の活性評価 ~副作用及び鎮痛耐性の少ない新規鎮痛薬の開発を目指して~． (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田遥香、山田大航、稲垣美紅、野中美希、宮野加奈子、平山重人、浦明日香、相磯沙耶花、室伏美佳、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Duolink近接ライゲーションアッセイを用いたμ/δ ORヘテロ二量体の可視化法の確立：μ/δ ORヘテロ二量体制御による新規鎮痛薬開発を目指して． (2022)
  • 著者名/発表者名: 浦明日香、宮野加奈子、曽友佳、平山重人、唐木文霞、野中美希、相磯沙耶花、室伏美佳、吉田遥香、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] κオピオイド受容体作動薬ナルフラフィン誘導体の細胞内シグナル活性の評価；Gタンパク質およびβアレスチンを介した経路の選択性に着目して． (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口政広、宮野加奈子、根本徹、原田幸昌、今出慧海、野村俊宗、唐澤佑輔、大島佳織、上園瑛子、小松茜、平山重人、藤井秀明、山口敬介、井関雅子、上園保仁、林田眞和．
  • 学会等名: 第41回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 植物由来のG protein-biased δ opioid agonist ルビスコリンの細胞内活性経路解析および経口ペプチド薬開発の可能性． (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐澤佑輔、宮野加奈子、山口政広、野中美希、山口敬介、井関雅子、上園保仁．
  • 学会等名: 第41回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] 新規エンドセリンA受容体拮抗薬はオピオイド製剤の長期使用で起こる鎮痛耐性および鎮痛減弱作用を解除する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織、野中美希、黒田唯、宮野加奈子、高柳広、上園保仁．
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会／第43回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Human mesenchymal stem cells from adipose tissue and umbilical cord improved neuropathic pain by regulating inflammation and recovery of the demyelination of sciatic nerve in rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanako Miyano, Minori Ikehata, Kaori Ohshima, Yuki Yoshida, Yasuhiro Nose, Sei-ichi Yoshihara, Katsuyuki Oki, Seiji Shiraishi, Miaki Uzu, Miki Nonaka, Yoshikazu Higami, Minoru Narita, Yasuhito Uezono.
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [備考] 東京慈恵会医科大学 痛み脳科学センター 支持療法疼痛制御研究室
  • URL: http://www.jikei.ac.jp/academic/course/84_itamioukagaku_center_toutsuu.html