自閉症モデルマーモセットによる臍帯血移植治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K07752
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 一戸 紀孝 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 微細構造研究部, 部長 (00250598)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 血液幹細胞 / 間葉系幹細胞 / 幹細胞移植治療 / 自閉症 / マーモセット / 培養 / フローサイトメトリー / 治療法 / 幹細胞培養 / 骨髄 / 幹細胞

研究開始時の研究の概要

自閉症スペクトラム障害（ASD）は全人口の1-3%存在すると言われ、そのコア症状である社会性の障害と極端な固執性のために社会的適応に大きな困難さを持つ。しかし、現在のところ明らかに効果のある治療法は未だ存在せず、新たな有効な治療法が切望されている。当該ASDモデルマーモセットは、ミクログリアの異常、炎症関連遺伝子の発現異常など、ヒトと同様な免疫異常が見られ、臍帯血移植のASDの治療効果の評価、その機序、臍帯血由来のどの細胞に有効性があるかを評価する。

研究成果の概要

マーモセットの間葉系幹細胞（MSC）は、大腿骨と上腕骨の骨髄を除去した後、トリプシンを用いて消化分離し、成長因子を含まない15％FBS IMDMまたはStemPro MSC SFM（Gibco）で維持した。培地を交換した際に、培養基材に接着し残った細胞のみをさらに培養した。培養細胞は紡錘形で、MSCに特徴的な繊維芽細胞に類似していた。培養細胞のFACS分析では、MSCの特異的マーカーであるCD90陽性細胞が平均80％、CD73陽性細胞が35％であった。MSC特異的抗体CD90とCD105を用いた細胞免疫学的染色では、陽性結果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、自閉症治療への新たなアプローチを模索するものである。霊長類マーモセットは、げっ歯類よりもヒトの自閉症モデルとして優れている。現在注目されている自閉症の治療法として血液・間葉系幹細胞移植があるが、これを実現するためには、マーモセットを用いたモデルでの治療法開発が不可欠である。我々の研究では、マーモセットからの造血幹細胞、間葉系幹細胞の分離、培養が可能であることを証明した。これにより、自閉症モデル動物への治療法開発目的移植が可能となった。これは自閉症治療における新たな視点となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Prenatal valproic acid-induced autism marmoset model exhibits higher salivary cortisol levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Nakagami, A., Nakagaki, K., Yasue, M., Kawai, N., & Ichinohe, N
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 16 ページ: 943759-943759
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2022.943759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced childhood social attention in autism model marmosets predicts impaired social skills and inflexible behavior in adulthood (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagami, A., Yasue, M., Nakagaki, K., Nakamura, M., Kawai, N., & Ichinohe, N
  • 雑誌名: Front Psychiatry 巻: 13 ページ: 885433-885433
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2022.885433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between vascular endothelial growth factor-mediated blood-brain barrier dysfunction and stress-induced depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Matsuno, Shoko Tsuchimine, Kazunori O'Hashi, Kazuhisa Sakai, Kotaro Hattori, Shinsuke Hidese, Shingo Nakajima, Shuichi Chiba, Aya Yoshimura, Noriko Fukuzato, Mayumi Kando, Megumi Tatsumi Shintaro Ogawa, Noritaka Ichinohe, Hiroshi Kunugi, and Kazuhiro Sohya
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 9 ページ: 3822-3832
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01618-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain Dp140 alters glutamatergic transmission and social behaviour in the mdx52 mouse model of Duchenne muscular dystrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Yasumasa、Kuniishi Hiroshi、Sakai Kazuhisa、Fukushima Yuta、Du Xuan、Yamashiro Kunihiko、Hori Kei、Imamura Michihiro、Hoshino Mikio、Yamada Mitsuhiko、Araki Toshiyuki、Sakagami Hiroyuki、Takeda Shin’ichi、Itaka Keiji、Ichinohe Noritaka、Muntoni Francesco、Sekiguchi Masayuki、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Progress in Neurobiology 巻: 216 ページ: 102288-102288
  • DOI: 10.1016/j.pneurobio.2022.102288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cortical neural dynamics unveil the rhythm of natural visual behavior in marmosets (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Takaaki、Komatsu Misako、Yamamori Tetsuo、Ichinohe Noritaka、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03052-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional and molecular characterization of a non-human primate model of autism spectrum disorder shows similarity with the human disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Watanabe, Tohru Kurotani, Tomofumi Oga , Jun Noguchi, Risa Isoda, Akiko Nakagami,Kazuhisa Sakai, Keiko Nakagaki, Kayo Sumida, Kohei Hoshino , Koichi Saito, Izuru Miyawaki,Masayuki Sekiguchi, Keiji Wada, Takafumi Minamimoto & Noritaka Ichinohe
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5388-5388
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25487-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] DDAH1 as a novel regulator of oligodendrocyte differentiation in the central nervous system remyelination (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Uyeda, Quan Lili, Yuki Kato, Nagaaki Muramatsu, Shogo Tanabe, Kazuhisa Sakai, Noritaka Ichinohe, Yukio Kawahara, Tatsunori Suzuki and Rieko Muramatsu
  • 雑誌名: GLIA 巻: 69 号: 11 ページ: 2591-2604
  • DOI: 10.1002/glia.24060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of neural circuit related to gloss perception in the macaque inferior temporal cortex: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Hidehiko、Nishio Akiko、Ichinohe Noritaka、Goda Naokazu
  • 雑誌名: Brain Structure and Function 巻: 226 号: 9 ページ: 3023-3030
  • DOI: 10.1007/s00429-021-02324-6
  • 査読あり / オープンアクセス