ウイルス感染から解き明かす神経障害性疼痛増悪・持続機構

• 研究課題/領域番号: 20K07774
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 大岡 静衣 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80313097)
• 研究分担者: 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 慢性疼痛 / 帯状疱疹後神経痛 / 一塩基多型 / 細胞融合 / 水痘帯状疱疹ウイルス / HS3ST4 / 転写開始部位 / 慢性痛 / SNP / ヒト神経培養細胞 / in silico / 神経障害性疼痛

研究開始時の研究の概要

神経障害性疼痛には、根本原因が不明なものが多い。また、疼痛持続の個人差の原因も未解明である。我々は、ゲノムワイド関連解析等により、神経障害性疼痛全般および帯状疱疹罹患、帯状疱疹後神経痛（PHN）いずれとも非常に関連の強い一塩基多型（SNP）が存在する遺伝子を発見した。この発見は、PHN 以外の神経障害性疼痛にも、帯状疱疹罹患・PHN と同一の要因が関与する集団が存在する可能性を強く示唆する。さらに、当該蛋白質による神経障害増悪、疼痛持続の可能性を示唆したことから、本課題では、当該蛋白質による神経障害性疼痛増悪・持続機構の仮説を提唱し検証する。

研究成果の概要

HS3ST4発現細胞では、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）感染およびVZV糖蛋白質発現により細胞融合が促進された。HS3ST4蛋白質は、VZVウイルス増殖には影響を及ぼさなかった。慢性痛および帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹罹患と関連の強い、HS3ST4遺伝子イントロン領域にある一塩基多型下流に神経細胞株等で新規転写開始部位が存在し、新規mRNAが実際に存在することをRapid amplification of cDNA ends（RACE）等により確認した。当該一塩基多型が新規転写産物の産生制御等を通して、帯状疱疹後神経痛・慢性痛等に関与する可能性が考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性痛および帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹罹患と関連の強い、HS3ST4 遺伝子イントロン領域にある一塩基多型領域の持つ機能を明らかにしつつあり、当該一塩基多型が新規転写産物の産生制御等を通して、帯状疱疹後神経痛・慢性痛等に関与する可能性を示唆した。全長の転写産物や蛋白質のみではなく、部分欠失蛋白質や転写産物が疾患に寄与し、それを一塩基多型を含む領域で検出している可能性を示したことは、疾患に関連するにもかかわらずこれまで機能不明だったゲノム領域が、機能を持つ可能性を示唆し、慢性疼痛等の発症機構解明や個別化医療最適化に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] rs11726196 single-nucleotide polymorphism of the transient receptor potential canonical 3 (TRPC3) gene is associated with chronic pain (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y*, Nishizawa D*, Ohka S, Kasai S, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24(2) 号: 2 ページ: 1028-1028
  • DOI: 10.3390/ijms24021028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The uncoating of EV71 in mature late endosomes requires CD-M6PR (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohka Seii、Tan Soon Hao、Ishiyama Eri、Ogasawara Katsutoshi、Hanasaka Tomohito、Ishida Kinji、Hagiwara Kyoji、Liu Chia-Chyi、Chong Pele Choi-Sing、Hanaki Ken-ichi、Schiavo Giampietro
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 11 号: 9
  • DOI: 10.1242/bio.059469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retrograde axonal transport of poliovirus and EV71 in motor neurons (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohka Seii、Hao Tan Soon、Kaneda Shohei、Fujii Teruo、Schiavo Giampietro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 626 ページ: 72-78
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Soeda Moe、Ohka Seii、Nishizawa Daisuke、Hasegawa Junko、Nakayama Kyoko、Ebata Yuko、Fukuda Ken-ichi、Ikeda Kazutaka
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 18 ページ: 174480692210895-174480692210895
  • DOI: 10.1177/17448069221089592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 4 is genetically associated with herpes zoster and enhances varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Yamada S, Nishizawa D, Fukui Y, Arita H, Hanaoka K, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda AK.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 17 ページ: 174480692110521-174480692110521
  • DOI: 10.1177/17448069211052171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8 (2021)
  • 著者名/発表者名: Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 17 ページ: 174480692110020-174480692110020
  • DOI: 10.1177/17448069211002009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microfluidic devices for the generation of centimetre‐long motor nerve organoids derived from iPSCs (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Shohei、Kurihara Kohei、Suzuki Kenji、Takanobu Hideaki、Ohka Seii
  • 雑誌名: Micro & Nano Letters 巻: 15 号: 11 ページ: 746-750
  • DOI: 10.1049/mnl.2019.0541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 水痘帯状疱疹ウイルスの細胞融合を促進するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 の SARS-CoV-2 感染に及ぼす影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 山田壮一、木下一美、福井良子、長谷川準子、西澤大輔、福士秀悦、海老原秀喜, 池田和隆
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 のSARS-CoV-2 感染に及ぼす影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 山田壮一, 木下一美, 福井良子, 長谷川準子, 西澤大輔, 福士秀悦, 海老原秀喜, 池田和隆
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [学会発表] 帯状疱疹後神経痛に関連するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、川路英哉、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • 学会等名: 第３５回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Effect of heparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 on SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Seii Ohka, Souichi Yamada, Hitomi Kinoshita, Yoshiko Fukui, Junko Hasegawa, Daisuke Nishizawa, Shuetsu Fukushi, Hideki Ebihara, Kazutaka Ikeda.
  • 学会等名: CINP 2022 World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain (2022)
  • 著者名/発表者名: 4. Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda KI, Ikeda K
  • 学会等名: CINP 2022 World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 術後痛のゲノム解析を踏まえた神経障害性疼痛のゲノム解析への展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆、西澤大輔、大岡静衣、井関雅子、福田謙一、林田眞和
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス糖蛋白質存在下、細胞融合を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] A gene genetically associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda.
  • 学会等名: 7th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Neuropilin 1 の一塩基多型rs2070296は慢性疼痛患者の抗うつ薬奏効と有意に関連し、Neuropilin 1を介する疼痛機序と抗うつ薬の作用機序が重なる可能性を示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣、西澤大輔、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、長谷川準子、笠井慎也、林田眞和、池田和隆
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] A gene related to herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus infection or replication. (2020)
  • 著者名/発表者名: Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda.
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] rs2243057 single nucleotide polymorphism of the protease-activated receptor 2 gene associated with pain sensitivity and chronic pain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Moe Soeda, Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Manabu Suno, Ken-ichi Fukuda, Tatsuya Ichinohe, Junko Hasegawa, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Kazutaka Ikeda.
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A gene associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia affects varicella-zoster virus infection or replication (2020)
  • 著者名/発表者名: Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of The American College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 急性疼痛および慢性疼痛の個人差の遺伝子メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 和隆，西澤 大輔，大岡 静衣，福田 謙一，井関 雅子
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
  • 招待講演
• [学会発表] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス感染細胞の細胞融合能を亢進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] プロテアーゼ活性化受容体PAR2(protease-activated receptor 2)の遺伝子多型と痛み感受性及び慢性痛との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 添田萌、大岡静衣、西澤大輔、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、林田眞和、福田謙一、一戸達也、池田和隆
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会
• [備考] 依存性物質プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/abuse/
• [備考] 依存性物質プロジェクトHP
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/abuse/
• [産業財産権] 疾患罹患性の評価方法 (2021)
  • 発明者名: 大岡静衣，西澤大 輔，池田和隆
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] 疾患罹患性の評価方法 (2020)
  • 発明者名: 大岡静衣，西澤大輔，池田和隆
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-130379
  • 出願年月日: 2020