基本的転写共役因子MED1による2型自然免疫制御機構と代謝調節

• 研究課題/領域番号: 20K07782
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊藤 光宏 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 転写メディエーター / MED1 / 核内受容体 / 2型自然免疫 / メディエーター / 基本転写共役因子複合体 / 自然免疫

研究開始時の研究の概要

2型自然免疫は内臓白色脂肪組織のベージュ化を誘導する。私達は基本的転写共役複合体
メディエーターを発見し、そのMED1サブユニットが核内受容体のコアクチベーターであり脂肪形成に必須なことを報告した。またMED1の核内受容体結合能を破壊したマウスを作製し、MED1の核内受容体結合能が果たす生理的役割を調べる動物モデルを確立している。本研究では、本マウスの生理学的解析のうち、自然免疫、特に2型自然免疫の状態と白色脂肪組織の代謝機能を解析に焦点を絞って、MED1と核内受容体との結合がこれらに与える役割を検証する。

研究成果の概要

メディエーターは動物細胞の遺伝子活性化を開始させるにあたって中心的役割を果たす大きな蛋白複合体である。メディエーターを構成する蛋白の1つMED1は女性ホルモンなど脂溶性ホルモンの受容体の機能を司る。MED1と脂溶性ホルモン受容体の連関を断ち切ったマウスを作成したところ、同マウスは正常に発育したが、高エネルギー食で飼育すると太りにくい性質であった。本研究はそのメカニズムが哺乳類が持つ自然免疫機構にある可能性を示すものである。すなわち、本変異マウスでは脂肪組織においてある種の自然免疫を担当する細胞群が賦活して太りにくくなることから、MED1の脂肪代謝における重要性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

厚労省「国民健康・栄養調査」によれば、日本国民の成人男性33.0%、女性22.3%が肥満であり、その数は年々増加している。飽食の現代、高エネルギー食に伴う肥満をいかに解消するかは公衆衛生上非常に重要な課題になっている。本研究はこの課題に、基本的な遺伝子活性化のメカニズムからユニークに取り組む点で学術的意義がある。本研究の重要で都合いい点は、MED1と脂溶性ホルモン受容体との連関を断絶しても通常の生活に影響を与えず、過食時に限って肥満や代謝悪化を抑制することであり、将来ヒトに適用できれば肥満の治療や予防に有効な可能性が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [雑誌論文] Promising Efficacy of a Third Dose of mRNA SARS-CoV-2 Vaccination in Patients Treated with Anti-CD20 Antibody Who Failed 2-Dose Vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Watanabe M, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Koyama T, Imamura Y, Kiyota N, Matsuoka H, Mori Y, Minami H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 号: 6 ページ: 965-965
  • DOI: 10.3390/vaccines10060965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Third Dose COVID-19 Vaccination in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Funakoshi Y, Ohji G, Ichikawa H, Sakai H, Hojo W, Saeki M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Sakai R, Nagao S, Kitao A, Miyata Y, Koyama T, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 号: 11 ページ: 1830-1830
  • DOI: 10.3390/vaccines10111830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global longitudinal strain is superior to ejection fraction for long‐term follow‐up after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Tanaka H, Chijiki R, Saeki M, Hirakawa Y, Takakura H, Usui Y, Ichikawa H, Sakai R, Matsumoto S, Nagao S, Mizutani Y, Kurata K, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 4 号: 1 ページ: 192-198
  • DOI: 10.1002/jha2.586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Limited increase in antibody titers following mRNA SARS-CoV-2 vaccination for more than 3 years after final dose of anti-CD20 antibody (2022)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Watanabe M, Saeki M, Hirakawa Y, Sakai R, Matsumoto S, Mizutani Y, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Nishimura M, Imamura Y, Kiyota N, Matsuoka H, Mori Y, Minami H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 115 号: 1 ページ: 7-10
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03247-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Safety and Immunogenicity of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in Japanese Patients after Allogeneic Stem Cell Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Funakoshi Y, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Saeki M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Sakai R, Nagao S, Kitao A, Miyata Y, Koyama T, Saito Y, Kawamoto S, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H.
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 10 号: 2 ページ: 158-158
  • DOI: 10.3390/vaccines10020158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 4 ページ: 03743-03743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03743
  • NAID: 120006844969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of a novel CBFB-MYH11 fusion transcript in acute myeloid leukemia M1 with inv(16)(p13q22). (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Yamamoto K, Okazaki Y, Noguchi Y, Matsui K, Matsumoto H, Inui Y, Yakushijin K, Ito M, Nakamachi Y, Matsuoka H, Saegusa J, Minami H.
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 241 ページ: 72-76
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.07.005
  • NAID: 120006818788
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC amplification on double minute chromosomes in plasma cell leukemia with double IGH/CCND1 fusion genes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yakushijin K, Ito M, Goto H, Higashime A, Kajimoto K, Hayashi Y, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 242 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2020.01.049
  • NAID: 120006823972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated cryptococcosis resembling miliary tuberculosis in a patient with acute myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Nishimura S, Higashime A, Kawaguchi K, Nagao S, Kozuki Y, Sai S, Yakushijin K, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 26 号: 11 ページ: 1216-1219
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoplasmacytic lymphoma in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Matsumoto H, Jimbo N, Yakushijin K, Yamamoto K, Ito M, Nakamachi Y, Matsuoka H, Saegusa J, Seyama K, Itoh T, Minami H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 112 号: 6 ページ: 864-870
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02970-2
  • NAID: 120006919996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells estrogen-independently in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsubara L, Fukuoka T, Sudo K, Fukunaga T, Imanishi A, Kuronuma K, Matsuo M, Kamoshida S, Hasegawa N, Asano S, Ito M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 521 号: 3 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.176
  • NAID: 120006784500
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Promising Efficacy of a Third Dose of mRNA SARS-CoV-2 Vaccination in Patients Treated with Anti-CD20 Antibody Who Failed 2-Dose Vaccination (2023)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, Hojo W, Sakai H, Watanabe M, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Koyama T, Imamura Y, Kiyota N, Matsuoka H, Mori Y, Minami H
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] A third dose COVID-19 vaccination in allogeneic stem cell transplantation patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yakushijin K, Funakoshi Y, Ohji G, Sakai H, Hojo W, Saeki M, Hirakawa Y, Matsumoto S, Ichikawa H, Sakai R, Nagao S, Kitao A, Miyata Y, Koyama T, Saito Y, Kawamoto S, Ito M, Murayama T, Matsuoka H, Minami H
  • 学会等名: 27th Annual Meeting of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group
  • 国際学会
• [学会発表] MED1 nuclear receptor recognition motifs decides breast carcinoma cell growth (2022)
  • 著者名/発表者名: 大橋侑加、隅田結衣、村中杏優、田邉匠、Roeder RG、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 第45 回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 造血幹細胞移植患者における3回目のCOIVD-19mRNAワクチンの有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡部まりか、藥師神公和、船越洋平、大路剛、市川大哉、酒井博則、北條渉、佐伯美紀、平川結梨、松本咲耶、坂井里奈、長尾茂輝、北尾章人、宮田吉晴、伊藤光宏、松岡広、南博信
  • 学会等名: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] Limited Increase in Antibody Titers following mRNA SARS-CoV-2 Vaccination for More than 3 Years after Final Dose of Anti-CD20 Antibody (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Kimikazu Yakushijin, Goh Ohji, Wataru Hojo, Hironori Sakai, Marika Watanabe, Miki Saeki, Yuri Hirakawa, Rina Sakai, Sakuya Matsumoto, Yu Mizutani, Akihito Kitao, Yoshiharu Miyata, Yasuyuki Saito, Shinichiro Kawamoto, Katsuya Yamamoto, Mitsuhiro Ito, et al
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Safety and immunogenicity of BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in Japanese patients after allogeneic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Marika Watanabe, Kimikazu Yakushijin, Yohei Funakoshi, Goh Ohji, Hironori Sakai, Wataru Hojo, Miki Saeki, Yuri Hirakawa, Sakuya Matsumoto, Rina Sakai, Shigeki Nagao, Akihito Kitao, Yoshiharu Miyata, Taiji Koyama, Yasuyuki Saito, Shinichiro Kawamoto, Mitsuhiro Ito, Tohru Murayama, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami
  • 学会等名: 48th EBMT Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mediator subunit MED1 restricts type 2 innate immunity in adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuha Anamoto, Ayaka Fujiwara, Fumi Tatsuno, Moeki Onishi, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Takumi Tanabe, Rino Kishida, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A model for multifaceted interaction of GATA1 with Mediator transcriptional coregulatory complex (2021)
  • 著者名/発表者名: Mana Morikawa, Kafu Yasui, Naoya Kanada, Hikari Okamoto, Yuuka Ohashi, Takumi Kajitani, Yui Sumida, Tomoya Fukuoka, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Mediator subunit MED1 restricts type 2 innate immunity in visceral adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Fujiwara, Mizuha Anamoto, Moeki Onishi, Fumi Tatsuno, Hikari Okamoto, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Multifaceted interaction of GATA1 with Mediator: a novel model for GATA1-induced transcriptional activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kafu Yasui, Mana Morikawa, Mizuha Anamoto, Naoya Kanada, Hikari Okamoto, Takumi Kajitani, Yuuka Ohashi, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植前後のGlobal Longitudinal Strain（GLS）による長期的な心機能評価と心機能改善への可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡部 まりか，藥師神 公和，田中 秀和，千々木 瑠里，佐伯 美紀，平川 結梨，高倉 嗣丈，臼井 佑太郎，坂井 里奈，松本 咲耶，水谷 優，北尾 章人，長尾 茂輝，宮田 吉晴，斎藤 泰之，川本 晋一郎，山本 克也，伊藤 光宏，松岡 広，南 博信
  • 学会等名: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] 転写メディエーターのサブユニットMED1によるエストロゲン受容体αの乳癌細胞核への局在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金田直也、大橋侑加、隅田結衣、森川真名、鶴田真衣、村田晴佳、田邉匠、Robert G. Roeder、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Increase in antibody titers following SARS-CoV-2 vaccination remains limited for more than 3 years after final dose of anti-CD20 antibody (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Kimikazu Yakushijin, Goh Ohji, Wataru Hojo, Hironori Sakai, Marika Watanabe, Miki Saeki, Yuri Hirakawa, Rina Sakai, Sakuya Matsumoto, Yu Mizutani, Akihito Kitao, Yoshiharu Miyata, Yasuyuki Saito, Shinichiro Kawamoto, Katsuya Yamamoto, Mitsuhiro Ito, et al
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Global longitudinal strain is superior to the ejection fraction for long-term follow-up after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Marika Watanabe, Kimikazu Yakushijin, Hidekazu Tanaka, Ruri Chijiki, Miki Saeki, Yuri Hirakawa, Hidetomo Takakura, Yutaro Usui, Rina Sakai, Sakuya Matsumoto, Yu Mizutani, Akihito Kitao, Shigeki Nagao, Yoshiharu Miyata, Yasuyuki Saito, Shinichiro Kawamoto, Katsuya Yamamoto, Mitsuhiro Ito, et al
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] MGP maintains myeloid leukemic stem/progenitor cells by modulating BMP type I receptors ALK2/ALK3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikari Okamoto, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Tomoya Fukuoka, Mana Morikawa, Takumi Kajitani, Kafu Yasui, Ayano Isshiki, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Nuclear receptor binding of MED1 is critical for type 2 innate immunity in visceral adipose tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: Rino Kishida, Tomoya Fukuoka, Kyo Saiki, Mizuha Anamoto, Hikaru Tsutsumi, Manami Tsuji, Naoya Kanada, Ayaka Fujiwara, Yuuka Ohashi, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Relative dose intensity of CHOP regimen for aggressive lymphoma patients: A retrospective study at Kobe University Hospital (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Miyata, Kimikazu Yakushijin, Marika Watanabe, Rina Sakai, Hideaki Goto, Yu Mizutani, Yasuyuki Saito, Shinichiro Kawamoto, Mitsuhiro Ito, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MED1 restricts type 2 innate immunity in visceral adipose tissue through its LxxLL nuclear receptor binding motifs (2020)
  • 著者名/発表者名: Kyo Saiki, Rino Kishida, Tomoya Fukuoka, Mizuha Anamoto, Ayaka Fujiwara, Manami Tsuji, Hikaru Tsutsumi, Naoya Kanada, Yuuka Ohashi, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MGP maintains myeloid leukemia initiating cells through BMP type I receptors ALK2/ALK3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikari Okamoto, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Takumi Kajitani, Tomoya Fukuoka, Mana Morikawa, Kafu Yasui, Ayano Isshiki, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [備考]
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~itomi/