AM-RAMP2系の骨格筋制御機構の解明と、サルコペニア・フレイルへの応用展開

• 研究課題/領域番号: 20K07845
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 河手 久香 信州大学, 医学部, 研究員 (20507503)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨格筋 / サルコペニア / アドレノメデュリン / RAMP2 / RAMP / フレイル

研究開始時の研究の概要

我々はこれまで生理活性ペプチド、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパクRAMP2による各臓器の恒常性維持機構に注目してきた。本研究では、各種の骨格筋特異的なRAMP2遺伝子改変マウスや、サルコペニアモデルマウスなどを応用して、骨格筋におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義を解明すると共に、AM-RAMP2系を基軸とした、骨格筋と血管、各臓器との連携を解明する。次にAM-RAMP2系による細胞、臓器恒常性維持作用に人為的に介入し、これを操作することで、サルコペニア・フレイルの新しい予防、治療法に展開する。

研究成果の概要

筋傷害薬カルジオトキシン(CTX)を用いた、マウス骨格筋萎縮、再生モデルを作成し、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性活性調節タンパクであるRAMP2の、骨格筋とサルコペニアの病態における意義を検討した。
RAMP2ヘテロノックアウト(RAMP2+/-)マウスでは、野生型マウスと比較して、CTXの投与後、前脛骨筋における炎症の消退遅延、骨格筋の再生遅延が認められた。一方、野生型マウスにAMを外因性に持続投与すると、炎症が抑制され、筋断面積が大きくなった。これらの結果から、AM-RAMP2系が骨格筋の傷害に対して抑制的に働いていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会が進行する中で、高齢者の生活機能障害を予防し、QOLを維持することは喫緊の課題である。最近、サルコペニア・フレイルの様な新しい概念が提唱されたが、我々は、生体内の恒常性制御のメカニズムの解析を進め、その病態を解明することが重要であると考えた。
我々は生理活性ペプチド、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパクRAMP2による生体内の恒常性維持機構に注目してきた。AM, RAMP2は骨格筋にも豊富に存在するが、その機能や病態との関係は不明である。本研究ではAM-RAMP２システムのサルコペニア・フレイルにおける病態生理学的意義と治療応用の可能性を検証した。

研究成果

• [雑誌論文] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T
  • 雑誌名: Biology(Basel) 巻: 11(5) 号: 5 ページ: 788-788
  • DOI: 10.3390/biology11050788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(8) 号: 8 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-β-Smads pathway and differentiation of myofibroblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui1 N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shind T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(9) 号: 9 ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • 査読あり
• [学会発表] アドレノメデュリン2の肝臓および代謝制御における病態生理学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Zhao Yunlu、松田順繁、Zhang Yan、Guo Qianqian、Li Peixuan、大西菜穂、笠原智、新藤隆行
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
• [学会発表] 肥満および脂肪肝におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 肥満および脂肪肝におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、田中正明、Wei Yangxuan、柿原伸次、Zhao Yunlu、笠原智貴、有賀公亮、新藤隆行
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会
• [学会発表] サルコペニア病態におけるアドレノメデュリン-RAMP系の病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 有賀公亮、桜井敬之、神吉昭子、市川優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Zhao Yunlu、松田順繁、新藤隆行
  • 学会等名: 第25回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] Elucidation of the Significance of the Adrenomedullin-RAMP System as a Novel Therapeutic Target for Sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Aruga K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Hisaka K, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Matsuda Y, Kasahara T, Shindo T.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogenous metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates age-related macular degeneration by suppressing choroidal neovascularization and subretinal fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/