次世代タウトレーサーを用いた慢性外傷性脳症におけるタウの伝播・進展様式の解明

• 研究課題/領域番号: 20K07935
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 高畑 圭輔 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員 (20645311)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 慢性外傷性脳症 / タウオパチー / PET / 頭部外傷 / GFAP / 遅発性脳障害 / タウPET / 頭部外傷後遺症 / 血液バイオマーカー / 死後脳 / ボクサー脳症 / 内因性カンナビノイド系 / モノアシルグリセロールリパーゼ / 神経炎症 / タウ / 認知症

研究開始時の研究の概要

慢性外傷性脳症における脳内タウ病変を単一症例ごとに評価可能な技術はこれまで存在しなかった。量研機構が開発した [18F]PM-PBB3は、3リピート、4リピート、3+4リピート型の幅広いタウオパチーを検出することが可能な唯一のタウPET薬剤である。本研究は、反復性軽度頭部外傷患者および健常者を対象として、次世代タウPET薬剤[18F]PM-PBB3を用いたPET検査を複数回行う縦断研究である。他にマルチモーダルMRI検査、神経心理検査、頭部打撃に関する指標の収集も行い、タウ蓄積量との関連を検討する。患者リクルートは、申請者が開設している慶應義塾大学病院の専門外来にて行う。

研究成果の概要

本研究では、49名のTBI患者(平均44.3歳、反復性軽度TBI 36名、単発重度TBI 13名)と27名の健常被験者(平均45.6歳)に対して18F-florzolotauおよび11C-PiBによるPET、頭部MRI、血液バイオマーカー測定を行った。反復性軽度TBI群では両側前頭葉などの領域で健常群に比して18F-florzolotauの有意な増加がみられ、累積頭部打撃量および血液バイオマーカーGFAPと正の相関を示した。2022年9月にボストン大学CTEセンターを訪問し、TBIの死後脳を用いた共同研究を開始し、2023年6月にCTE死後脳サンプルの提供を受けした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TBIによって生じるさまざまな晩期後遺症の中でも反復性軽度頭部外傷によって引き起こされる慢性外傷性脳症(CTE)は、国内外で大きな問題となっているが、これまで早期診断法は存在しなかった。本研究は、18F-florzolotau を用いたPETがTBIによって引き起こされる脳内タウ蓄積を高精度に検出することを示し、慢性外傷性脳症の早期診断法の確立に大きく資する研究成果が得られ、予防や新規治療法の開発への応用が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Boston University/CTE center(米国)
• [雑誌論文] Radiation dosimetry and pharmacokinetics of the tau PET tracer florzolotau (18F) in healthy Japanese subjects. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Okuyama C, Kagawa S, Kusano K, Takahashi M, Takahata K, Jang MK, Yamauchi H.
  • 雑誌名: Annals of nuclear medicine. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two pathways differentially linking tau depositions, oxidative stress, and neuronal loss to apathetic phenotypes in progressive supranuclear palsy (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Kiwamu、Takado Yuhei、Tagai Kenji、Kubota Manabu、Sano Yasunori、Takahata Keisuke、Ono Maiko、Seki Chie、Matsumoto Hideki、Endo Hironobu、Shinotoh Hitoshi、Sahara Yasuka、Obata Takayuki、Near Jamie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Shimada Hitoshi、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 444 ページ: 120514-120514
  • DOI: 10.1016/j.jns.2022.120514
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Amyloid and Tau PET on Changes in Diagnosis and Patient Management (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimohama S, Tezuka T, Keisuke T, Bun S, Tabuchi H, Seki M, Momota Y, Suzuki N, Morimoto A, Iwabuchi Y, Kubota M, Yamamoto Y, Sano Y, Shikimoto R, Funaki K, Mimura Y, Nishimoto Y, Ueda R, Jinzaki M, Nakahara J, Mimura M, Ito D
  • 雑誌名: Neurology 巻: 100 号: 3
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000201389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report: Non-Alzheimer's disease tauopathy with logopenic variant primary progressive aphasia diagnosed using amyloid and tau PET (2022)
  • 著者名/発表者名: Momota Y, Konishi M, Takahata K, Kishimoto T, Tezuka T, Bun S, Tabuchi H, Ito D, Mimura M.
  • 雑誌名: Frontiers in neurology 巻: - ページ: 1049113-1049113
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.1049113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positron Emission Tomography Assessments of Phosphodiesterase 10A in Patients With Schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Takahata Keisuke、Matsuoka Kiwamu、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Tagai Kenji、Tarumi Ryosuke、Suzuki Hisaomi、Kurose Shin、Nakajima Shinichiro、Shiwaku Hiroki、Seki Chie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Takahashi Hidehiko、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: ー 号: 3 ページ: 688-696
  • DOI: 10.1093/schbul/sbac181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An optimized reference tissue method for quantification of tau protein depositions in diverse neurodegenerative disorders by PET with 18F-PM-PBB3 (18F-APN-1607) (2022)
  • 著者名/発表者名: Tagai Kenji、Ikoma Yoko、Endo Hironobu、Debnath Oiendrila Bhowmik、Seki Chie、Matsuoka Kiwamu、Matsumoto Hideki、Oya Masaki、Hirata Kosei、Shinotoh Hitoshi、Takahata Keisuke、Kurose Shin、Sano Yasunori、Ono Maiko、Shimada Hitoshi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Takado Yuhei、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: NeuroImage 巻: 264 ページ: 119763-119763
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2022.119763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Machine Learning-Based Approach to Discrimination of Tauopathies Using [18F]PM-PBB3 PET Images (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Tagai Kenji、Ono Maiko、Ikoma Yoko、Oyama Asaka、Matsuoka Kiwamu、Kokubo Naomi、Hirata Kosei et al.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 37 号: 11 ページ: 2236-2246
  • DOI: 10.1002/mds.29173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High‐Contrast Imaging of α‐Synuclein Pathologies in Living Patients with Multiple System Atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Kiwamu、Ono Maiko、Takado Yuhei、Hirata Kosei、Endo Hironobu、Ohfusa Toshiyuki、Kojima Taichi、Yamamoto Takeshi、Onishi Tomohiro et al.
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 37 号: 10 ページ: 2159-2161
  • DOI: 10.1002/mds.29186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive Ataxia and Palatal Tremor Showing Characteristic Tau Depositions in [18 F]PM-PBB3 PET. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Takahata K, Tagai K, Ueda R, Ito D, Takeda H, Takahashi S, Nakahara J, Higuchi M, Seki M.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: 37 号: 6 ページ: 1317-1319
  • DOI: 10.1002/mds.28983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Findings of (18) F-PI-2620 tau PET imaging in patients with Alzheimer's disease and healthy controls in relation to the plasma P-tau181 levels in a Japanese sample (2022)
  • 著者名/発表者名: Bun S, Moriguchi S, Tezuka T, Sato Y, Takahata K, Seki M, Nakajima S, Yamamoto Y, Sano Y, Suzuki N, Morimoto A, Ueda R, Tabuchi H, Ito D, Mimura M.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 437-448
  • DOI: 10.1002/npr2.12281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PET-based classification of corticobasal syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Shimada H, Shinotoh H, Hirano S, Tagai K, Sano Y, Yamamoto Y, Endo H, Matsuoka K, Takahata K, Kubota M, Takado Y, Kimura Y, Ichise M, Ono M, Sahara N, Kawamura K, Zhang MR, Kuwabara S, Suhara T, Higuchi M.
  • 雑誌名: Parkinsonism & related disorders 巻: 98 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-in-human in vivo imaging and quantification of monoacylglycerol lipase in the brain: a PET study with 18 F-T-401 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahata K, Seki C, Kimura Y, Kubota M, Ichise M, Sano Y, Yamamoto Y, Tagai K, Shimada H, Kitamura S, Matsuoka K, Endo H, Shinotoh H, Kawamura K, Zhang MR, Takado Y, Higuchi M
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: Online ahead of print. 号: 9 ページ: 3150-3161
  • DOI: 10.1007/s00259-021-05671-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of [18F]PI-2620, a second-generation selective tau tracer, for assessing four-repeat tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tezuka Toshiki、et al 、Miura Eisuke、Yamamoto Yasuharu、Sano Yasunori、Funaki Kei、Yamagata Bun、Ueda Ryo、Yoshizaki Takahito、Mashima Kyoko、Shibata Mamoru、Oyama Munenori、Okada Kensuke、Kubota Masahito、Okita Hajime、Takao Masaki、Jinzaki Masahiro、Nakahara Jin、Mimura Masaru、Ito Daisuke
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 3 号: 4
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A first-in-human study of 11C-MTP38, a novel PET ligand for phosphodiesterase 7 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Manabu、Seki Chie、Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimada Hitoshi、Takado Yuhei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Sano Yasunori、Yamamoto Yasuharu、Okada Maki、Kikuchi Tatsuya、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 41 号: 11 ページ: 2928-2943
  • DOI: 10.1177/0271678x211004150
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タウPETが精神科診断にもたらす革新的変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 雑誌名: 細胞 巻: 54 ページ: 1346-7557
• [雑誌論文] Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of histamine H3 receptor occupancy by enerisant: a human PET study with a novel H3 binding ligand, [11C]TASP457 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yasuyuki、Takahata Keisuke、Shimazaki Toshiharu、Kitamura Soichiro、Seki Chie、Ikoma Yoko、Ichise Masanori、Kawamura Kazunori、Yamada Makiko、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto、Nishino Izumi、Suhara Tetsuya
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 49 号: 4 ページ: 1127-1135
  • DOI: 10.1007/s00259-021-05571-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頭部外傷による遅発性脳障害 慢性外傷性脳症(CTE)のタウイメージング (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 雑誌名: Annual Review神経 巻: 2021 ページ: 227-236
• [雑誌論文] Long-term sequelae of mild-repetitive and severe traumatic brain injury: Clinical manifestations, neuropathology and diagnosis by tau PET imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Takahata, Kenji Tagai, Makoto Higuchi, Masaru Mimura
  • 雑誌名: Neuroscience of traumatic brain injury 巻: in press
• [雑誌論文] コンタクトスポーツと核医学：慢性外傷性脳症(chronic traumatic encephalopathy)における脳内タウ病変の可視化に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 高畑 圭輔
  • 雑誌名: Isotope News 巻: 769 ページ: 11-15
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 頭部外傷後による脳内病変を可視化するタウイメージング：慢性外傷性脳症(chronic traumatic encephalopathy)の早期診断に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 高畑 圭輔
  • 雑誌名: 週刊 医学のあゆみ, 巻: 273 ページ: 1232-1233
• [学会発表] 頭部外傷による遅発性脳障害と慢性期の脳画像所見 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高畑 圭輔
  • 学会等名: 第 3 回インパクトバイオメカニクス部門委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 反復性軽度頭部外傷による遅発性精神症状と脳内タウ病変との関連について (2023)
  • 著者名/発表者名: 高畑 圭輔
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳損傷によって引き起こされるタウオパチー:慢性外傷性脳症(CTE)を中心に (2023)
  • 著者名/発表者名: 高畑 圭輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性外傷性脳症(ボクサー脳症)による遅発性脳障害のタウPET/MRI所見：タウ病変と精神神経症状との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] タウPETがもたらす精神医学の疾患分類における革新的変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 学会等名: 第61回日本核医学会学術総会・第41回日本核医学技術学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 反復性軽度頭部外傷の既往を有するアスリートの視覚性記憶障害と乳頭体萎縮の関係 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮田真里、高畑圭輔
  • 学会等名: 第40回認知症学会
• [学会発表] 高齢発症の双極性障害患者における脳内アミロイド・タウ蓄積、神経心理症状の評価 11C-PiB、18F-PM-PBB3を用いた縦断PET研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐野康徳、高畑圭輔
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 頭部外傷の長期経過例における糖代謝と認知機能との関連に関する検討 11C-PBB3と18F-FDGを用いたPET研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小松裕希、高畑圭輔
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 22q11.2欠失症候群における線条体外ドーパミンD1およびD2受容体密度に関する検討：11C-SCH23390と11C-FLB457を用いたPET研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本保天、高畑圭輔
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 頭部外傷による遅発性脳障害と慢性期の脳画像所見 Late-life neurodegenerative disorders due to traumatic brain injury: Epidemiology, clinical symptoms and neuroimaing biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 学会等名: 第 39 回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Tau PET findings of chronic traumatic encephalopathy (CTE) and late-life psychiatric diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Takahata
  • 学会等名: The 3rd Annual Workshop on APN-1607 (PM-PBB3)
  • 招待講演
• [図書] 高次脳機能障害 ビジュアル大辞典 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: リハビリナース
  • ISBN: 4840471320
• [図書] Annual Review 神経2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高畑圭輔
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498328488