Th2細胞による脂肪細胞のエネルギー消費活性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K08214
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 中江 淳 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (00344573)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肥満 / エネルギー消費 / 皮下脂肪組織 / ベージュ脂肪細胞 / Foxo / Th2リンパ球 / Ccl22 / エネルギー消費 / Th2リンパ球 / Ccr4 / 褐色脂肪細胞 / Th2細胞 / 脂肪細胞

研究開始時の研究の概要

肥満は、エネルギー摂取がエネルギー消費を上回ることにより発症する。現在、肥満予防・治療の方策の一つとして脂肪細胞によるエネルギー消費の増加促進が注目を集めている。これまで、エネルギー消費に関わる脂肪細胞として褐色脂肪細胞とベージュ細胞が知られているが、その活性化にTh2サイトカインが関わることが知られている。本研究では、その産生細胞の一つであるTh2 細胞によるエネルギー消費調節メカニズムを転写因子であるFoxoファミリーに着目して明らかにしていく。

研究成果の概要

CD4陽性Tリンパ球特異的Foxo1ノックアウトFoxo3ヘテロノックアウトマウス(T-Quarter KO; T-QKO)では、Foxoの減少によりTh2リンパ球でのケモカイン受容体Ccr4遺伝子発現が増加し、ケモカインCcl22に対する感受性が増加することにより、脂肪細胞のベージュ化が促進する。一方、Ccl22は、寒冷刺激下において、皮下脂肪組織特異的に発現が誘導される。これにより、T-QKOの皮下脂肪にはより多くのTh2リンパ球がリクルートされることになり、ベージュ化に重要であると考えられているインターロイキン4、13(Il4、Il13)の産生を促進すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満は、エネルギー摂取とエネルギー消費の過度の正のバランスにより発症し、現代における最大の栄養破綻病態である。現在、肥満予防・治療の方策に一つとして、エネルギー消費調節が脂肪細胞を中心に注目を集めている。本研究により、脂肪細胞のベージュ化過程にケモカインCcl22が関与する可能性が示唆された。今後は、Ccl22の生理的役割を明らかにするために、ノックアウトによるCcl22作用の抑制、および、Ccl22の過剰発現による抗肥満効果の有無を解析し、肥満の予防・治療戦略の新たな標的分子としての可能性を探る。

研究成果

• [雑誌論文] FOXO1 represses lymphatic valve formation and maintenance via PRDM1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Niimi, Jun Nakae, Shinobu Inagaki, Tatsuo Furuyama
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 号: 9 ページ: 110048-110048
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane associated component 1 enhances obesity progression in mice by facilitating lipid accumulation in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhata Ryogo、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Tsugawa Hitoshi、Sugiyama Eiji、Hirai Miwa、Yamamoto Takehiro、Koike Ikko、Yoshikawa Noritada、Tanaka Hirotoshi、Koseki Masahiro、Nakae Jun、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01202-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Online ahead of print 号: 21 ページ: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tissue-Specific Metabolic Regulation of FOXO-Binding Protein: FOXO Does Not Act Alone (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodani N, Nakae J
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 号: 3 ページ: 1-19
  • DOI: 10.3390/cells9030702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著