超早産児の赤血球の生化学的特徴の解明と遷延性重症黄疸感受性遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 20K08239
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 森岡 一朗 日本大学, 医学部, 教授 (80437467)
• 研究分担者: 菅野 仁 東京女子医科大学, 医学部, 特任教授 (70221207) ; 谷ヶ崎 博 日本大学, 医学部, 准教授 (90378141)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 赤血球 / 遷延性重症黄疸 / 臍帯血 / 新生児 / 成人 / 早産児 / 超早産児 / 黄疸 / 感受性遺伝子

研究開始時の研究の概要

新生児黄疸の治療法は確立しているにも関わらず、超早産児の慢性ビリルビン脳症患者が年々増え続けている。我々は遷延性重症黄疸がその発症要因となっていることを突き止めた。遷延性重症黄疸の発症予測マーカーがわかれば、黄疸の重症化前に治療に繋げることができる。本研究の目的は、最新の赤血球特殊検査と網羅的遺伝子解析技術を用いて、超早産児の赤血球の特徴や遺伝学的背景の違いから遷延性重症黄疸の発症予測マーカーを開発することである。

研究成果の概要

臍帯血（CB）中赤血球のflow cytometric osmotic fragility（FCM-OF）およびEosin 5’-Maleimide（EMA）結合能の値を測定して基準値を作成し、成人血（AP）中赤血球の値と比較した。また、遷延性重症黄疸と関連する遺伝子を同定するため、先天性溶血性貧血症例を対象に63の標的遺伝子からなる次世代シーケンサーパネルで評価した。CBとAPではFCM-OFおよびEMAの測定値に有意な差があり、CBの基準値を作成した。次世代シーケンサー解析により1歳までに溶血性貧血が自然寛解した児の中にPIEZO1に臨床的意義不明のバリアントを有する児が存在する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

古くから「特発性新生児黄疸」という疾患名が定着し、新生児の黄疸は原因が不明であることが一般的になっている。また、赤血球関連特殊検査の多くの項目に新生児の基準値がなかった。本研究で初めて、臍帯血の赤血球関連特殊検査のflow cytometric osmotic fragility（FCM-OF）およびEosin 5’-Maleimide（EMA）結合能の基準値を作成できた。PIEZO1の変異が一過性の溶血により重症の新生児黄疸を引き起こす可能性があることを明らかにし、原因不明だった重症新生児黄疸の原因や病態解明ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara E, Shimojima Yamamoto K*, OguraH, Aoki T, Utsugisawa T, Azuma K, Akagawa H, Watanabe K, Muraoka M, Nakamura F, Kamei M, Tatebayashi K, Shinozuka J, Yamane T, Hibino M, Katsura Y, Nakano-Akamatsu S, Kadowaki N, Maru Y, Ito E, Ohga S, Yagasaki H, Morioka I, Yamamoto T, Kanno H
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 10 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00235-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新生児溶血性疾患の迅速な鑑別診断法～定量的赤血球浸透圧脆弱性検査法の確立～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 中原衣里菜, 菅野 仁, 山本俊至, 谷ヶ崎 博, 森岡一朗
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 臍帯血赤血球を用いた赤血球膜異常症のスクリーニング法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中原衣里菜, 菅野 仁, 山本俊至, 谷ヶ崎 博, 森岡一朗
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Significance of comprehensive genetic testing in the diagnosis of congenital hemolytic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: 中原衣里菜, 山本圭子, 青木貴子, 小倉浩美, 槍澤大樹, 森岡一朗, 山本俊至, 菅野 仁
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [学会発表] Donath-Landsteiner抗体検出により早期診断と安全な寒冷暴露制限解除ができたPCHの一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中原衣里菜，藤田 浩，中原美千代，源川 結，伊東正剛，吉橋知邦，三澤正弘，菅野 仁，谷ヶ崎 博，森岡一朗
  • 学会等名: 第68回日本輸血・細胞治療学会学術総会