B型肝炎ウイルス宿主制限因子を標的とした新規抗ウイルス治療の開発

• 研究課題/領域番号: 20K08371
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (60384377)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460) ; 武井 則雄 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50523461)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HBV / 宿主因子 / HBx / 宿主制限因子 / B型肝炎ウイルス / HBs抗原 / HBc抗原 / HBx蛋白

研究開始時の研究の概要

本研究は抗HBV宿主制限因子の新規同定および解明されていない機序の基礎的研究に取り組むことにより、HBV cccDNAの排除を含んだ”完全”治癒を目指した新規治療法の開発研究を行う。研究期間内には以下のことを明らかにする。
1) HBs抗原に関与する宿主因子の探索
2) HBc抗原に関与する宿主因子の探索
3) HBx抗原に関与する宿主因子の探索
4) 抗HBV宿主制限因子を増強する新規化合物の探索
本研究により、将来的に抗HBV宿主制限因子をターゲットにした新規治療法の開発と、HBV再活性化予防への貢献、肝臓癌発生・進展および再発阻止に寄与する癌予防医学への貢献が期待される。

研究成果の概要

本研究は、HBV cccDNAを標的とした抗HBV作用を有する宿主制限因子の同定および機能解析を目的とした。我々はU2ーOS細胞を起源とし、薬剤誘導性にHBxにMycタグを付与した蛋白を発現制御できる細胞株を樹立した。同細胞を用いたProteome解析の結果、HBVの宿主制限因子であるSMC5/6を同定した。HBxとDDB1の結合阻害によるSMC5/6回復目的にDDB1の各サブユニットとHBxを用いた免疫沈降実験により、DDB1内の既知の部位とは異なる領域に新規HBx結合領域が存在することを確認した。また、新規結合部位を有する合成ペプチドを用いて、HBx-DDB1の結合阻害作用を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus: HBV）感染肝細胞核内には、完全閉鎖型二本鎖DNA（covalently closed circular DNA: cccDNA）が形成される。慢性B型肝炎・肝硬変にはインターフェロンおよび核酸アナログ製剤が使用され一定の効果を上げているが、いずれもcccDNAには影響せず、免疫抑制療法および化学療法でのHBV再活性化や発がんのリスクは残存したままとなっている。
本研究により、将来的に抗HBV宿主制限因子をターゲットにした新規治療法の開発と、HBV再活性化予防への貢献、肝臓癌発生・進展および再発阻止に寄与する癌予防医学への貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Prophylactic tenofovir alafenamide for hepatitis B virus reactivation and reactivation‐related hepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 2
  • DOI: 10.1002/jmv.28452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum IL-1β predicts de novo hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C, not during anti-cancer/immunosuppressive therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21315-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-sarcopenia and Mac-2 binding protein glycosylation isomer as predictors of recurrence and prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: World Journal of Hepatology 巻: 14 号: 7 ページ: 1480-1494
  • DOI: 10.4254/wjh.v14.i7.1480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of post‐transplant hepatitis B virus reactivation with the use of kidneys from donors with resolved hepatitis B virus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Ren、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 29 号: 11 ページ: 976-985
  • DOI: 10.1111/jvh.13740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of rifaximin against covert hepatic encephalopathy and hyperammonemia in Japanese patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 7 ページ: e0270786-e0270786
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overestimated Renal Function in Patients with Liver Cirrhosis Predicts Poor Prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 603-613
  • DOI: 10.1111/hepr.13765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen reduction with interferon-lambda 3 induction in chronic hepatitis B patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Ogawa K, Morikawa K, Kubo A, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Shigesawa T, Shimazaki T, Kimura M, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Nakai M, Sho T, Suda G, Natsuizaka M, Ono K, Murata K, Sugiyama M, Mizokami M, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 52 号: 7 ページ: 586-596
  • DOI: 10.1111/hepr.13768
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential of soluble CD14 in discriminating nonalcoholic steatohepatitis from nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Akihisa、Yamamoto Koji、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - 号: 6 ページ: 508-521
  • DOI: 10.1111/hepr.13757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of hepatocellular carcinoma using age and liver stiffness on transient elastography after hepatitis C virus eradication (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Yamamoto Yoshiya、Baba Masaru、Suda Goki、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Furuya Ken、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1449-1449
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05492-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide on lipid profiles in patients with hepatitis B (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuharu、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Abiko Satoshi、Kinoshita Kenji、Miyamoto Shuichi、Sugiura Ryo、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: 261760-261760
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Lenvatinib Predict the Post Progressive Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 232-232
  • DOI: 10.3390/cancers14010232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospect of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in the new era of systemic chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Kimura Mugumi、Nakai Masato、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 13 号: 12 ページ: 2076-2087
  • DOI: 10.4251/wjgo.v13.i12.2076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16616-16616
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 7 ページ: 2415-2415
  • DOI: 10.3390/nu13072415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3633-3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 9 ページ: 979-989
  • DOI: 10.1111/hepr.13693
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR2 maintains cancer cell differentiation via AKT signaling in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Shigesawa Taku、Kanbe Gouki、Kimura Megumi、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Nakai Masato、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohashi Shinya、Kagawa Shingo、Kinugasa Hideaki、Naganuma Seiji、Okubo Naoto、Ohnishi Shunsuke、Takeda Hiroshi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 22 号: 5-6 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1939638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9207-9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the estimated renal function after hepatitis C virus eradication with direct-acting antiviral agents: Impact of changes in skeletal muscle mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: in press 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/jvh.13484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenofovir-disoproxil-fumarate modulates lipid metabolism via hepatic CD36/PPAR-alpha activation in hepatitis B virus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Suda G, Yamamoto Y, Furuya K, Baba M, Nakamura A, Miyoshi H, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Kitagataya T, Yamamoto K, Shigesawa T, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56 号: 2 ページ: 168-180
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01750-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable response without recurrence to Tolvaptan improves long-term survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Suda G, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55 号: 12 ページ: 1150-1161
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01721-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline angiopoietin‐2 and FGF19 levels predict treatment response in patients receiving multikinase inhibitors for hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa Taku、Suda Goki、Kimura Megumi、Shimazaki Tomoe、Maehara Osamu、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 4 号: 5 ページ: 880-888
  • DOI: 10.1002/jgh3.12339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-dependent changes in the seroprevalence of COVID-19 in asymptomatic liver disease outpatients in an area in Japan undergoing a second wave of COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 5- 号: 10 ページ: 1196-1200
  • DOI: 10.1111/hepr.13551
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCIAD1 is a host mitochondrial substrate of the hepatitis C virus NS3-4A protease (2020)
  • 著者名/発表者名: Tran Huong T. L.、Morikawa Kenichi、Anggakusuma、Zibi Rose、Thi Viet Loan Dao、Penin Fran?ois、Heim Markus H.、Quadroni Manfredo、Pietschmann Thomas、Gouttenoire J?r?me、Moradpour Darius
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 7 ページ: 236447-236447
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma who do not meet the REFLECT trial eligibility criteria (2020)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Morikawa Kenichi et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 8 ページ: 966-977
  • DOI: 10.1111/hepr.13511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenvatinib suppresses cancer stem-like cells in HCC by inhibiting FGFR1-3 signaling, but not FGFR4 signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa Taku、Morikawa Kenichi et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 1 ページ: 58-69
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the optimal psoas muscle mass index cut-off values, as measured by computed tomography, for the diagnosis of loss of skeletal muscle mass in Japanese people. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohara M, Suda G, Kimura M, Maehara O, Shimazaki T, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Kobayashi T, Uebayashi M, Takagi R, Yokota I, Shimamura T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 6 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1111/hepr.13499
  • 査読あり
• [学会発表] 肝癌に対する新世代マイクロ波凝固療法の治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中井正人, 吉田苑永, 細田峻一, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓,荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第130回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 再活性化が疑われた急性E型肝炎の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保彰則, 小川浩司, 吉田苑永, 細田峻一, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓, 中井正人, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 石田勢津子, 坂本直哉
  • 学会等名: 第130回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] Lenvatinib加療後にCRに至りconversion surgeryを施行した肝内多発転移を伴う肝細胞癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細田峻一, 中井正人, 吉田苑永, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉, 岡崎ななせ, 大塚拓也, 三橋智子
  • 学会等名: 第129回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 当院における切除不能肝細胞癌に対するアテゾリズマブ＋ベバシズマブ療法の使用経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田苑永, 荘 拓也, 久保彰則, 得地祐匡, 細田峻一, 北潟谷隆, 山田 錬, 中井正人,須田剛生, 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉
  • 学会等名: 第129回日本消化器病学会北海道地方会
• [学会発表] 肝疾患患者における筋肉量の経時変化の評価はBIA法に比べCT画像を用いた方法が有用である (2021)
  • 著者名/発表者名: 大原正嗣, 須田剛生, 重沢 拓, 鈴木和治, 中村晃久, 川岸直樹, 中井正人, 荘 拓也,小川浩司, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 部分的脾動脈塞栓術(PSE), バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術(BRTO)の肝予備能, 線維化マーカー, 予後への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 5.中井正人, 小川浩司, 坂本直哉, 久保彰則, 得地祐匡, 北潟谷隆, 山田 錬, 重沢 拓, 荘 拓也, 須田剛生, 森川賢一
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 腸内細菌叢を標的としたNASH治療戦略の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 錬, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] フォンタン術後肝合併症の現状と5年経過からみえてくること (2021)
  • 著者名/発表者名: 荘 拓也, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝炎ウイルス複製・病原性と関連する宿主因子のプロテオーム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 久保彰則, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス宿主制限因子の回復を目指した創薬研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 山田 錬, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 脂質異常症を合併する非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対するペマフィブラート投与効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久保彰則, 森川賢一, 坂本直哉
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム4 肝疾患と微小環境 総括 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス応答よりみえてくるB型およびC型肝炎ウイルスの戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 須田剛生, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [図書] 今日の診断指針-第8版-. ウイルス性肝炎. (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: (株)医学書院
• [図書] 今日の治療指針-私はこう治療している-2020年度版. 肝疾患患者の生活指導. (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一
  • 総ページ数: 2079
  • 出版者: (株)医学書院
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院内科学講座消化器内科学教室
  • URL: https://halo.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院消化器内科学教室
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院消化器内科学教室ホームページ
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学研究者総覧
  • URL: https://researchers.general.hokudai.ac.jp/profile/ja.153bd8513bc85e0c520e17560c007669.html