老化による心機能低下における低分子量Gタンパク質シグナル伝達系の新たな作用機序

• 研究課題/領域番号: 20K08489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 扇田 久和 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50379236)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心機能 / ミトコンドリア / 老化 / RhoA / 心不全 / 低分子量Gタンパク質 / 心臓 / 心筋障害

研究開始時の研究の概要

超高齢社会を迎えた日本において、老化による心機能低下・心不全は急増しており、医学的のみならず社会的にも大きな問題となっている。本研究では、低分子量Gタンパク質RhoAが加齢による心機能低下にどのように関連しているか、細胞レベルから動物モデル、患者サンプルまで幅広く解析することによって、その分子メカニズムの詳細を明らかにする。この研究成果は心不全の新たな治療戦略の開発に向けた基礎医学的基盤となる。

研究成果の概要

心臓老化に対して低分子量Gタンパク質の一つRhoAが心保護的に作用していることを、心筋特異的RhoAコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを作製して明らかにした。RhoAは心筋細胞内でパーキンの発現を促進し、心筋エネルギー代謝に重要なミトコンドリアの機能維持に関与していた。また、RhoA cKOマウスにアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を使って心筋でのパーキンの発現を補充すると心臓老化を抑制することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義として、高齢者で増加している心機能低下、心不全に関する新たな分子メカニズムを解明することができた。心不全は現在でも5年生存率約50%という予後不良の病態であり、本研究の成果は超高齢社会の日本においてこの病態を克服するための治療法開発の基盤として活用できる。例えば、心筋RhoAの発現が低下している心不全患者に対して、AAVを用いて心筋へのRhoAあるいはパーキンの補充療法を開発していくことなどが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] RhoA rescues cardiac senescence by regulating Parkin-mediated mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Soh Joanne Ern Chi、Shimizu Akio、Molla Md Rasel、Zankov Dimitar P.、Nguyen Le Kim Chi、Khan Mahbubur Rahman、Tesega Wondwossen Wale、Chen Si、Tojo Misa、Ito Yoshito、Sato Akira、Hitosugi Masahito、Miyagawa Shigeru、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 3 ページ: 102993-102993
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.102993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vascular smooth muscle RhoA counteracts abdominal aortic aneurysm formation by modulating MAP4K4 activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Molla Md Rasel、Shimizu Akio、Komeno Masahiro、Rahman Nor Idayu A.、Soh Joanne Ern Chi、Nguyen Le Kim Chi、Khan Mahbubur Rahman、Tesega Wondwossen Wale、Chen Si、Pang Xiaoling、Tanaka-Okamoto Miki、Takashima Noriyuki、Sato Akira、Suzuki Tomoaki、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 1071-1071
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04042-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associations Between Habitual Dietary Behaviors and Glutamic Acid Levels in Human Milk. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai S, Tateoka Y, Miyaguchi Y, Takahashi M, Ogita H.
  • 雑誌名: J Hum Lact 巻: - 号: 2 ページ: 315-324
  • DOI: 10.1177/08903344221095784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences Between Patients with and without Atherosclerosis in Expression Levels of Inflammatory Mediators in the Adipose Tissue Around the Coronary Artery (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Tomoaki、Ogita Hisakazu、Sato Akira、Minamidate Naoshi、Hachiro Kohei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 号: 2 ページ: 390-395
  • DOI: 10.1536/ihj.20-585
  • NAID: 130008007468
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2021-03-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell‐to‐cell contact‐mediated regulation of tumor behavior in the tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Rahman NIA, Shimizu A, Ogita H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 10 ページ: 4005-4012
  • DOI: 10.1111/cas.15114
  • NAID: 120007146544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transmembrane protein 168 mutation reduces cardiomyocyte cell surface expression of Nav1.5 through αB-crystallin intracellular dynamics (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen LKC, Shimizu A, Soh JEC, Komeno M, Sato A, Ogita H
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 170 号: 5 ページ: 577-585
  • DOI: 10.1093/jb/mvab066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardio- and reno-protective effects of dipeptidyl peptidase III in diabetic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Komeno M, Pang X, Shimizu A, Molla MR, Yasuda-Yamahara M, Kume S, Rahman NIA, Soh JEC, Nguyen LKC, Ahmat Amin MKB, Kokami N, Sato A, Asano Y, Maegawa H, Ogita H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 296 ページ: 100761-100761
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100761
  • NAID: 120007045058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stomatin-mediated inhibition of the Akt signaling axis suppresses tumor growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Rahman Nor Idayu A.、Sato Akira、Tsevelnorov Khurelbaatar、Shimizu Akio、Komeno Masahiro、Ahmat Amin Mohammad Khusni Bin、Molla Md Rasel、Soh Joanne Ern Chi、Nguyen Le Kim Chi、Wada Akinori、Kawauchi Akihiro、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 9 ページ: 2318-2331
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2331
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんの浸潤・転移を促進させるepithelial membrane protein 1の分子作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水 昭男、扇田 久和
  • 雑誌名: 生化学 巻: 92 号: 2 ページ: 216-220
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2020.920216
  • NAID: 40022245242
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2020-04-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomita Issei、Kume Shinji、Sugahara Sho、Osawa Norihisa、Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Takeda Naoko、Chin-Kanasaki Masami、Kaneko Tatsuroh、Mayoux Eric、Mark Michael、Yanagita Motoko、Ogita Hisakazu、Araki Shin-ichi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 32 号: 3 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Novel protective role of RhoA in the senescence heart by regulating Parkin-mediated mitophagy (2023)
  • 著者名/発表者名: Joanne Ern Chi Soh、清水昭男、Md Rasel Molla、扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会（国際留学生YIA受賞講演）
  • 招待講演
• [学会発表] Vascular Smooth Muscle RhoA Confers Protection Against Abdominal Aortic Aneurysm Formation by Inhibiting MAP4K4 Activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Md Rasel Molla、清水昭男、佐藤朗、鈴木友彰、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] RhoA regulates senescence heart by maintaining mitochondrial function via Parkin-dependent mitophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Joanne Ern Chi Soh、清水昭男、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Transmembrane protein 168 mutation that associates with Brugada syndrome recruits αB-crystallin to reduce cardiac Nav1.5 expression on the cardiomyocyte surface (2022)
  • 著者名/発表者名: Le Kim Chi Nguyen、清水昭男、佐藤朗、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Role of Afadin in vascular smooth muscle contraction via the Gq－phospholipase Cβ axis to enhance calcium signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Md Mahbubur Rahman Khan、佐藤朗、清水昭男、米野雅大、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] 非ヒト霊長類モデルを活用したドキソルビシン誘発心筋症における心筋障害因子S100A8/9の同定とその阻害による心保護 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤朗、清水昭男、扇田久和
  • 学会等名: 腫瘍循環器学会
• [学会発表] Role of transmembrane protein 168 mutation in Brugada syndrome by alteration in subcellular localization of αB-crystallin to modulate sodium channel Nav1.5 surface expression in cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Le Kim Chi Nguyen、清水昭男、佐藤朗、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] Stomatin possesses tumor-suppressive effect via the PDPK1-Akt signaling axis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nor Idayu A. Rahman、佐藤朗、清水昭男、米野雅大、Md Rasel Molla、Joanne Ern Chi Soh、Le Kim Chi Nguyen、和田晃典、河内明宏、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase IIIの糖尿病性腎臓病抑制機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米野雅大、Md Rasel Molla、清水昭男、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] RhoA protects senescence heart by preserving mitochondrial function via Parkin (2021)
  • 著者名/発表者名: Joanne Ern Chi Soh、清水昭男、Md Rasel Molla、米野雅大、扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Tumor microenvironment-mediated upregulation of stomatin for suppressing the tumor growth by inhibiting the Akt pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] ジペプチジルペプチダーゼIIIが糖尿病性腎臓病を抑制する作用機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米野雅大、Md Rasel Molla、清水昭男、扇田久和
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Novel protective role of RhoA in vascular smooth muscle cells against aortic aneurysm formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Md Rasel Molla、清水昭男、Nor Idayu A. Rahman、Joanne Ern Chi Soh、Le Kim Chi Nguyen、Mahbubur Rahman Khan、岡本（田中）三紀、高島範之、佐藤朗、鈴木友彰、扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Rho A rescues senescence heart by maintaining mitochondrial function via Parkin (2021)
  • 著者名/発表者名: Joanne Ern Chi Soh, 清水昭男, Md Rasel Molla, 米野雅大, 扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase III Prevents Cardiac Dysfunction and Nephropathy in Type II Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: 米野雅大, 清水昭男, 扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] Novel mechanism for the protective effect of RhoA in vascular smooth muscle cells on abdominal aortic aneurysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Md Rasel Molla, 清水昭男, 扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会
• [学会発表] A novel mutation in transmembrane protein 168 causes fatal ventricular arrhythmogenesis in Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisakazu Ogita, Dimitar P. Zankov, Akio Shimizu
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] RhoA Confers Protection Against Aortic Aneurysm by Preserving Aortic Smooth Muscle Contractility and Preventing Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Md Rasel Molla, 清水昭男, 扇田久和
  • 学会等名: 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Novel protective effect of vascular smooth muscle RhoA on aortic aneurysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Md Rasel Molla, 清水昭男, 佐藤朗, 扇田久和
  • 学会等名: 日本血管生物医学会若手研究会
• [備考] 滋賀医科大学 分子病態生化学
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/
• [備考] 滋賀医科大学 生化学・分子生物学講座 分子病態生化学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/
• [備考] 滋賀医科大学 分子病態生化学ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/
• [産業財産権] 電位治療器 (2023)
  • 発明者名: 見片三郎、阿部剛代志、扇田久和
  • 権利者名: 見片三郎、阿部剛代志、扇田久和
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国
• [産業財産権] 心不全の治療及び／又は予防用医薬組成物 (2022)
  • 発明者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 権利者名: 扇田久和、佐藤朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-196440
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 低密度リポタンパク質受容体ノックアウトによる脂質異常症カニクイザルの作製 (2021)
  • 発明者名: 扇田久和、佐藤朗、依馬正次、築山智之
  • 権利者名: 扇田久和、佐藤朗、依馬正次、築山智之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-135524
  • 出願年月日: 2021