大動脈弁狭窄症の発症メカニズムにおけるDNA損傷・細胞老化の役割

• 研究課題/領域番号: 20K08494
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 石田 隆史 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40346482)
• 研究分担者: 石田 万里 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (30359898)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: DNA損傷 / 大動脈弁狭窄症 / ゲノム損傷

研究開始時の研究の概要

大動脈弁狭窄症（AS）の危険因子は冠危険因子とほぼ同様であるが、AS患者においては動脈硬化とASの程度にかい離が見られることが多く、未知の因子がASの発症に強く関与している可能性が高い。本研究はDNA損傷と細胞老化がASの発症に関与しているという仮説を検証することを目的とする。このためAS患者においてDNA損傷、細胞老化と大動脈弁の硬化・肥厚との関連を検討する。本研究によりDNA損傷および細胞老化のASの発症における関与が明らかになれば、これらを制御するシグナル伝達分子が治療の標的になり得る。

研究成果の概要

本研究では、DNA損傷が大動脈弁狭窄症(AS)の発症・進展に関与しているか否か検証した。重症AS患者より末梢血を採取、単核球を分離し、DNA二本鎖切断の指標として核内のgammaH2AXのフォーカスを免疫蛍光法にて描出し、1細胞あたりのフォー カス数を算出した。またFISHを用いて二本鎖切断に基づく異常染色体として二動原体染色体を検出した。AS群は非AS群に比して、DNA損傷が多かったが、男性に比して女性においてその傾向が強かった。また単核球中のいくつかの炎症性サイトカインが、AS群の方 が多かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今日のASのほとんどは石灰化ASであり、その基本病態である石灰化による弁の硬化の危険因子は冠動脈疾患、すなわち動脈硬化の危険因子とほとんど重複しているが、実際の石灰化AS患者においてはASと動脈硬化の程度がかい離していることも多く、未だ同定されていない因子がASの発症や進行に大 きく関与している可能性が高い。本研究の結果から、ASの発症にDNA損傷が関与している可能性があり、新たな治療標的になり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cigarette smoke induces mitochondrial DNA damage and activates cGAS-STING pathway: application to a biomarker for atherosclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Keitaro、Sakai Chiemi、Ishida Takafumi、Morita Kosuke、Kobayashi Yusuke、Horikoshi Yasunori、Baba Akiko、Okazaki Yuma、Yoshizumi Masao、Tashiro Satoshi、Ishida Mari
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 137 号: 2 ページ: 163-180
  • DOI: 10.1042/cs20220525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of DNA damage in the pathogenesis of atherosclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida Mari、Sakai Chiemi、Ishida Takafumi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 81 号: 4 ページ: 331-336
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of bleeding event for new cancer diagnosis in patients with antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Yuya、Shimizu Takeshi、Kurosawa Yuta、Ohara Himika、Muto Yuki、Sato Yu、Kiko Takatoyo、Sato Akihiko、Misaka Tomofumi、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: S0914-5087 号: 6 ページ: 00093-00093
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2023.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer therapeutics-related cardiovascular dysfunction: Basic mechanisms and clinical manifestation (2023)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Oikawa, Takafumi Ishida, Yasuchika Takeishi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 81 号: 3 ページ: 253-259
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Prognostic Impact of D-Dimer on Long-Term Mortality in Patients with Coronary Artery Disease after Percutaneous Coronary Intervention (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Yuta、Shimizu Takeshi、Ando Takuya、Akama Joh、Muto Yuki、Kimishima Yusuke、Kiko Takatoyo、Sato Akihiko、Misaka Tomofumi、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 63 号: 6 ページ: 1070-1077
  • DOI: 10.1536/ihj.22-377
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2022-11-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Damage Induced by Radiation Exposure from Cardiac Catheterization (2022)
  • 著者名/発表者名: Y JIn, D Yaegashi, N Hijioka et al.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 63 号: 3 ページ: 466-475
  • DOI: 10.1536/ihj.22-037
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2022-05-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation of Japanese Bleeding Risk Criteria in Patients After Percutaneous Coronary Intervention and Comparison With Contemporary Bleeding Risk Criteria (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takeshi、Sakuma Yuya、Kurosawa Yuta、Muto Yuuki、Sato Akihiko、Abe Satoshi、Misaka Tomofumi、Oikawa Masayoshi、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 4 号: 5 ページ: 230-238
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-22-0023
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2022-05-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of the Pattern of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimen in Stented Patients (PARIS) Bleeding Risk Score for Long-Term Mortality After Percutaneous Coronary Intervention (2022)
  • 著者名/発表者名: Akama Joh、Shimizu Takeshi、Ando Takuya、Anzai Fumiya、Muto Yuuki、Kimishima Yusuke、Kiko Takatoyo、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Kunii Hiroyuki、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 63 号: 1 ページ: 15-22
  • DOI: 10.1536/ihj.21-440
  • NAID: 130008145732
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2022-01-29
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-Dimer Is a Predictive Factor of Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction in Patients Treated With Cardiotoxic Chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Masayoshi、Yaegashi Daiki、Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Sato Takamasa、Kaneshiro Takashi、Kobayashi Atsushi、Yoshihisa Akiomi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 8 ページ: 807754-807754
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.807754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical usefulness of the pattern of non-adherence to anti-platelet regimen in stented patients (PARIS) thrombotic risk score to predict long-term all-cause mortality and heart failure hospitalization after percutaneous coronary intervention (2022)
  • 著者名/発表者名: Akama Joh、Shimizu Takeshi、Ando Takuya、Anzai Fumiya、Muto Yuuki、Kimishima Yusuke、Kiko Takatoyo、Yoshihisa Akiomi、Yamaki Takayoshi、Kunii Hiroyuki、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 9 ページ: e0274287-e0274287
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0274287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procedural characteristics of pulmonary vein isolation with high-power short-duration setting compared to conventional setting (2022)
  • 著者名/発表者名: Hijioka Naoko、Kaneshiro Takashi、Nehashi Takeshi、Amami Kazuaki、Nodera Minoru、Yamada Shinya、Kamioka Masashi、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: BMC Cardiovascular Disorders 巻: 22 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s12872-022-02459-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of the Prognostic Nutritional Index with the Cardiac Function and Survival after Cardiac Resynchronization Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinya、Yoshihisa Akiomi、Hijioka Naoko、Amami Kazuaki、Kaneshiro Takashi、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 7 ページ: 985-991
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5961-20
  • NAID: 130008014393
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-04-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6177-6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimito K, Ishida T, Morishita S, Komatsu N, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 7 ページ: 1910-1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluating Individual Radiosensitivity for the Prediction of Acute Toxicities of Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Imano Nobuki、Nishibuchi Ikuno、Kawabata Emi、Kinugasa Yasuha、Shi Lin、Sakai Chiemi、Ishida Mari、Sakane Hiroaki、Akita Tomoyuki、Ishida Takafumi、Kimura Tomoki、Murakami Yuji、Tanaka Kimio、Horikoshi Yasunori、Sun Jiying、Nagata Yasushi、Tashiro Satoshi
  • 雑誌名: Radiation Research 巻: 195 号: 3 ページ: 244-252
  • DOI: 10.1667/rade-20-00234.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Effects of Low-Dose Chest CT on Chromosomal DNA (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakane Hiroaki、Ishida Mari、Shi Lin、Fukumoto Wataru、Sakai Chiemi、Miyata Yoshihiro、Ishida Takafumi、Akita Tomoyuki、Okada Morihito、Awai Kazuo、Tashiro Satoshi
  • 雑誌名: Radiology 巻: 295 号: 2 ページ: 439-445
  • DOI: 10.1148/radiol.2020190389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Red Blood Cell Distribution Width Is a Predictive Factor of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaegashi Daiki、Oikawa Masayoshi、Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Kobayashi Atsushi、Kaneshiro Takashi、Yoshihisa Akiomi、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 7 ページ: 594685-594685
  • DOI: 10.3389/fcvm.2020.594685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Troponin I Predicts Elevated B-type Natriuretic Peptide in Patients Treated with Anthracycline-Containing Chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Masayoshi、Yoshihisa Akiomi、Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Yaegashi Daiki、Miyata Makiko、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Oncology 巻: - 号: 9 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000507585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomic dysfunction in cardiac amyloidosis assessed by heart rate variability and heart rate turbulence (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinya、Yoshihisa Akiomi、Hijioka Naoko、Kamioka Masashi、Kaneshiro Takashi、Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Ishida Takafumi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Annals of Noninvasive Electrocardiology 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1111/anec.12749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of benzodiazepine with adverse prognosis in heart failure patients with insomnia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Hotsuki Y, Watanabe K, Kimishima Y, Kiko T, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Misaka T, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 9 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.119.013982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 医療放射線被ばくの人体影響評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石田隆史
  • 学会等名: 第2回 放射線災害・医科学研究拠点 ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷と心血管疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石田隆史
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム14「病態における酸化ストレス研究の最前線」
  • 招待講演