重症呼吸器感染症の免疫動態解明とIL-7を含めた新規免疫療法ストラテジーの構築

• 研究課題/領域番号: 20K08517
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 進藤 有一郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (60608884)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 重症肺炎 / 術後肺炎 / 肺非結核性抗酸菌症 / 肺MAC症 / 免疫機能障害 / 免疫細胞疲弊 / 免疫療法 / 感染免疫 / 重症呼吸器感染症 / COVID-19 / 難治性呼吸器感染症

研究開始時の研究の概要

研究代表者の先行研究で国際的に初めて明らかにした適切な抗菌治療を受けた肺炎患者における死亡リスク因子は自然・獲得免疫機能低下との関連が報告されており、免疫賦活療法の適応となる患者の存在が示唆される。しかし、免疫賦活療法として具体的に何を？いつ？使えばよいかについては答えが現在ない。
本研究は、主に重症肺炎患者検体を用いて予後良好／不良群の免疫状態とその経時的変化の違いを明らかにすることで、IL-7を基軸とした免疫賦活療法の投与対象候補者と投与タイミングを探索するとともに、確立してきた動物モデルを用いて有効性の機序をより明確化し将来の臨床試験への基盤をつくることを目的として行われる。

研究成果の概要

本研究は重症・難治性呼吸器感染症である重症市中肺炎、術後肺炎、肺Mycobacterium avium complex (MAC)症患者検体を用いて実施した。市中肺炎と術後肺炎間ではリンパ球と好中球数の動態が生存例と死亡例では異なり、市中肺炎予後不良例では予後良好例に比べて、活性化マーカーの発現がT細胞上でより多くみられたが、共刺激分子の発現が予後不良例では低下した状態で推移していた。肺MAC症ではT細胞上の共抑制分子の発現が健常人よりも高頻度にみられ、細胞分化やサイトカイン分泌に関わる転写因子の発現にも差があった。肺MAC症では罹病期間が長期になると免疫細胞機能が低下する傾向がみられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、最初の侵襲が大きい（感染が重症あるいは外科手術の侵襲度が高い）とその後に免疫細胞疲弊が起こりやすく、またMACのように病原体自体が比較的弱毒の場合は罹病期間が長いほど免疫細胞疲弊を来しやすい傾向がみられた。これらは重症・難治性呼吸器感染症患者の新たな免疫療法ストラテジーを構築するうえで学術的に重要な知見であり、予後不良となる患者を救命するための治療に繋がる社会的意義もある知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Factors associated with adverse drug reactions or death in very elderly hospitalized patients with pulmonary tuberculosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yagi Mitsuaki、Shindo Yuichiro、Mutoh Yoshikazu、Sano Masahiro、Sakakibara Toshihiro、Kobayashi Hironori、Matsuura Akinobu、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Nakagawa Taku、Ogawa Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 6826-6826
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33967-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Treatment with High-dose Steroids for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Triggered by COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Omote Norihito、Kanemitsu Yoshihiro、Inoue Takahiro、Yonezawa Toshiyuki、Ichihashi Takuji、Shindo Yuichiro、Sakamoto Koji、Ando Akira、Suzuki Atsushi、Niimi Akio、Ito Satoru、Imaizumi Kazuyoshi、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 2 ページ: 233-236
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8163-21
  • NAID: 130008141771
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two specific transcriptomic clusters of COVID-19 acute respiratory distress syndrome patients with different immune profiles and different outcomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo Yuichiro、Dela Cruz Charles S.、Witzenrath Martin
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 61 号: 1 ページ: 2202008-2202008
  • DOI: 10.1183/13993003.02008-2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extended-spectrum antibiotics for community-acquired pneumonia with a low risk for drug-resistant pathogens (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hironori、Shindo Yuichiro、Kobayashi Daisuke、Sakakibara Toshihiro、Murakami Yasushi、Yagi Mitsuaki、Matsuura Akinobu、Sato Kenta、Matsui Kota、Emoto Ryo、Yagi Tetsuya、Saka Hideo、Matsui Shigeyuki、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 124 ページ: 124-132
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2022.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of lymphocyte and neutrophil counts and their time courses on mortality in patients with postoperative pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yasushi、Shindo Yuichiro、Sano Masahiro、Okumura Junya、Kobayashi Hironori、Sakakibara Toshihiro、Iguchi Mitsutaka、Takahashi Kunihiko、Yagi Tetsuya、Matsui Shigeyuki、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 14564-14564
  • DOI: 10.1038/s41598-022-18794-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for antibiotic resistance in hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano Masahiro、Shindo Yuichiro、Takahashi Kunihiko、Okumura Junya、Sakakibara Toshihiro、Murakami Yasushi、Iguchi Mitsutaka、Yagi Tetsuya、Matsui Shigeyuki、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 28 号: 6 ページ: 745-752
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prediction rule for severe adverse events in all inpatients with community-acquired pneumonia: a multicenter observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Toshihiro、Shindo Yuichiro、Kobayashi Daisuke、Sano Masahiro、Okumura Junya、Murakami Yasushi、Takahashi Kunihiko、Matsui Shigeyuki、Yagi Tetsuya、Saka Hideo、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 22 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01819-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19-Triggered Acute Exacerbation of IPF, an Underdiagnosed Clinical Entity With Two-Peaked Respiratory Failure: A Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Yosuke、Sakamoto Koji、Fukihara Jun、Suzuki Atsushi、Omote Norihito、Ando Akira、Shindo Yuichiro、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 815924-815924
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.815924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution of serotypes and antibiotic resistance of invasive Pseudomonas aeruginosa in a multi-country collection (2022)
  • 著者名/発表者名: Nasrin Shamima、Hegerle Nicolas、Sen Shaichi、Shindo Yuichiro、Kwa Andrea L.、Shakoor Sadia、Singh-Moodley Ashika、Perovic Olga、Jacobs Jan、Lunguya Octavie、Simon Raphael、Cross Alan S.、Tennant Sharon M, et al.
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 22 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s12866-021-02427-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Mystery of Futility of Appropriate Antibiotics for Coinfection in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasugai Daisuke、Jingushi Naruhiro、Omote Norihiro、Shindo Yuichiro、Goto Yukari
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 204 号: 12 ページ: 1489-1489
  • DOI: 10.1164/rccm.202107-1656le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase?II Clinical Trial of Combination Therapy with Favipiravir and Methylprednisolone for COVID-19 with Non-Critical Respiratory Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Yuichiro、Kondoh Yasuhiro、Kada Akiko、Doi Yohei、Tomii Keisuke、Mukae Hiroshi、Murata Naohiko、Imai Ryosuke、Okamoto Masaki、Yamano Yasuhiko、Miyazaki Yasunari、Shinoda Masahiro、Aso Hiromichi、Izumi Shinyu、Ishii Haruyuki、Ito Ryota、Saito Akiko M.、Saito Toshiki I.、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Infectious Diseases and Therapy 巻: 10 号: 4 ページ: 2353-2369
  • DOI: 10.1007/s40121-021-00512-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Understanding the Host in the Management of Pneumonia. An Official American Thoracic Society Workshop Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Dela Cruz Charles S.、Evans Scott E.、Restrepo Marcos I.、Shindo Yuichiro、Waterer Grant、Wunderink Richard G, et al.
  • 雑誌名: Annals of the American Thoracic Society 巻: 18 号: 7 ページ: 1087-1097
  • DOI: 10.1513/annalsats.202102-209st
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Respiratory Mechanics and Laboratory Parameter Trends as Markers of Early Treatment Success in Mechanically Ventilated Severe Coronavirus Disease: A Single-Center Pilot Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasugai Daisuke、Ozaki Masayuki、Nishida Kazuki、Hiraiwa Hiroaki、Jingushi Naruhiro、Numaguchi Atsushi、Omote Norihito、Shindo Yuichiro、Goto Yukari
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 11 ページ: 2513-2513
  • DOI: 10.3390/jcm10112513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticosteroids for hospitalized patients with mild to critically-ill COVID-19: a multicenter, retrospective, propensity score-matched study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Satoshi、Misumi Toshihiro、Izumi Shinyu、Sakamoto Keita、Nishimura Naoki、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 10727-10727
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90246-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Failure of non-invasive respiratory support after 6 hours from initiation is associated with ICU mortality (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi Mitsuaki、Nishida Kazuki、Shindo Yuichiro、Shoaib Muhammad、Kasugai Daisuke、Yasuda Yuma、Higashi Michiko、Numaguchi Atsushi、Yamamoto Takanori、Matsui Shigeyuki、Matsuda Naoyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: e0251030-e0251030
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Never Let a Good Crisis Go to Waste (2021)
  • 著者名/発表者名: Metersky Mark L.、Aliberti Stefano、Feldman Charles、Luna Carlos M.、Shindo Yuichiro、Sotgiu Giovanni、Waterer Grant
  • 雑誌名: Chest 巻: 159 号: 3 ページ: 917-919
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.10.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19の薬物療法のイロイロ (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: みんなの呼吸器Respica 巻: 19 ページ: 20-27
• [雑誌論文] 市中肺炎のマネージメント (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 39 ページ: 465-470
• [雑誌論文] 教えて！○○科のお医者さん 呼吸器内科 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: Newton 巻: 別冊 ページ: 74-77
• [雑誌論文] 呼吸器薬物療法―現場ではこう使いこなす― 抗菌薬：βラクタム薬、カルバペネム、モノバクタム、キノロン、アミノ配糖体、マクロライド、抗MRSA薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器ジャーナル 巻: 69 ページ: 44-51
• [雑誌論文] Surgical strategy and optimal timing of tracheostomy in patients with COVID-19: Early experiences in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio Naoki、Hiramatsu Mariko、Goto Yukari、Shindo Yuichiro、Yamamoto Takanori、Jingushi Naruhiro、Wakahara Keiko、Sone Michihiko
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 48 号: 3 ページ: 518-524
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.11.004
  • NAID: 120007175385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daily practice and prognostic factors for pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Japan: A multicenter prospective observational cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Taiga、Yanagihara Katsunori、Kakeya Hiroshi、Izumikawa Koichi、Mukae Hiroshi、Shindo Yuichiro、Yamamoto Yoshihiro、Tateda Kazuhiro、Tomono Kazunori、Ishida Tadashi、Hasegawa Yoshinori、Niki Yoshihito、Watanabe Akira、Soma Kazui、Kohno Shigeru
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 26 号: 2 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anesthetic and surgical management of tracheostomy in a patient with COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Mariko、Nishio Naoki、Ozaki Masayuki、Shindo Yuichiro、Suzuki Katsunao、Yamamoto Takanori、Fujimoto Yasushi、Sone Michihiko
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 47 号: 3 ページ: 472-476
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Diversity of Lipopolysaccharide (O) and Capsular Polysaccharide (K) Antigens of Invasive Klebsiella pneumoniae in a Multi-Country Collection (2020)
  • 著者名/発表者名: Choi Myeongjin、Shindo Yuichiro、Tennant Sharon M, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 1249-1249
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.01249
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment of Community-Acquired Pneumonia in Immunocompromised Adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Ramirez Julio A.、Shindo Yuichiro、Wunderink Richard, et al.
  • 雑誌名: Chest 巻: 158 号: 5 ページ: 1896-1911
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.05.598
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] International Perspective on the New 2019 American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America Community-Acquired Pneumonia Guideline (2020)
  • 著者名/発表者名: Pletz Mathias W.、Blasi Francesco、Chalmers James D.、Dela Cruz Charles S.、Feldman Charles、Luna Carlos M.、Ramirez Julio A.、Shindo Yuichiro、Stolz Daiana、Torres Antoni、Webb Brandon、Welte Tobias、Wunderink Richard、Aliberti Stefano
  • 雑誌名: Chest 巻: 158 号: 5 ページ: 1912-1918
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.07.089
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 呼吸器内科に必要な抗微生物薬の知識：アミノグリコシド系 (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 57 ページ: 66-71
• [雑誌論文] ER・ICUでの薬の使い方・考え方―エキスパートが実践する秘訣（コツ）：市中肺炎/誤嚥性肺炎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 救急・集中治療 巻: 32 ページ: 672-677
• [学会発表] Epidemiological characteristics and therapeutic challenges in COVID-19 in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Shindo
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Japanese, multicenter, phase II trial of combination therapy with favipiravir and methylprednisolone for COVID-19 patients with non-critical respiratory failure: The J-CRITICAL trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Kondoh Y, Kada A, Doi Y, Tomii K, Mukae H, Murata N, Imai R, Okamoto M, Yamano Y, Miyazaki Y, Shinoda M, Aso H, Izumi S, Ishii H, Ito R, Saito AM, Saito TI, Hasegawa Y.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] COVID-19診療における現場の疑問点を考察する ―呼吸器学会FAQ広場に寄せられた質問を中心に―．抗ウイルス剤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [図書] 感染症 最新の治療2022-2024. Ⅲ 主な臓器別感染症 E. 呼吸器感染症 4. 院内肺炎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎. 藤田次郎、舘田一博、大毛宏喜 編.
  • 総ページ数: 336
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229970