細胞骨格-YAP系による肺癌治療抵抗性の解明と治療戦略への展開

• 研究課題/領域番号: 20K08580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 福原 達朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 特任研究員 (80400365)
• 研究分担者: 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 細胞骨格 / 癌

研究開始時の研究の概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化は、Hippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。そこで、本研究では耐性獲得における新たなパラダイムとして「細胞骨格-YAP系」を提唱し、両者の連携による耐性獲得機構を解明する。肺癌モデルマウスを用いることで、独創的なin vivo治療モデルを樹立し、このパスウェイを標的とした治療モデルを構築し、治療抵抗性肺癌を制御する基礎研究を確立する。

研究成果の概要

増殖因子受容体は、増殖シグナルと同時に形態変化や移動性などからなる機械的シグナルを伝えることで、癌としての力学的環境を維持している。本研究ではEGFR変異細胞を用いたYAPの解析から、YAPの活性化が示唆された。YAPの標的遺伝子を定量したところ、EGFRシグナルにより転写活性化が認められた。一方で細胞骨格を阻害すると、細胞ストレスが高まり、同時に細胞の遊走、浸潤、拡散が阻害された。 これらの結果から、YAP がアクチン細胞骨格と連携して肺がんの悪性形質を促進することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では肺がんと細胞骨格の関連に関する示唆に富む結果を得た。肺がんは治療抵抗性が問題となっており、本研究により明らかとなった細胞骨格によるアポトーシス抵抗性の発揮は、新たな治療戦略の設定に寄与する可能性がある。肺がんの新たな治療法開発に繋がれば社会的貢献となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin-paclitaxel alone or with bevacizumab in advanced sarcomatoid carcinoma of the lung: HOT1201/NEJ024 (2022)
  • 著者名/発表者名: Oizumi Satoshi、Takamura Kei、Harada Toshiyuki、Tachihara Motoko、Morikawa Naoto、Honda Ryoichi、Watanabe Satoshi、Asao Tetsuhiko、Kunisaki Mamoru、Fukuhara Tatsuroら, Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 4 ページ: 676-683
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02113-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-line nivolumab+ ipilimumab in advanced NSCLC: CheckMate 227 subpopulation analyses in Asian patients (2022)
  • 著者名/発表者名: O’Byrne K.J.、Lee K.H.、Kim S.-W.、Park K.、Nishio M.、Sakai H.、Ohe Y.、Fukuhara T.、Kang J.-H.、Daga H.、Yu C.-J.、Hotta K.、Tanaka H.、Takeda M.、Yokoyama T.、Nathan F.E.、Lee J.-S.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 7 号: 1 ページ: 100394-100394
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MK‐6, a novel not‐α IL‐2, elicits a potent antitumor activity by improving the effector to regulatory T cell balance (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Maki、Kojima Katsuhiko、Murayama Kazutaka、Amano Yuji、Koyama Takashi、Ogama Naoko、Takeshita Toshikazu、Fukuhara Tatsuro、Tanaka Nobuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 11 ページ: 4478-4489
  • DOI: 10.1111/cas.15127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 21 ページ: 12027-12027
  • DOI: 10.3390/ijms222112027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase 2 study comparing irinotecan versus amrubicin as maintenance therapy after first‐line induction therapy for extensive disease small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hisashi、Hasegawa Yukihiro、Fujita Yuka、Nakamura Atsushi、Kikuchi Eiki、Kawai Yasutaka、Harada Toshiyuki、Watanabe Naomi、Yokouchi Hiroshi、Usui Kazuhiro、Saito Ryota、Watanabe Hiroshi、Masuda Tomomi、Fukuhara Tatsuro、Kudo Keita、Honda Ryoichi、Oizimi Satoshi、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Morikawa Naoto
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 号: 14 ページ: 2113-2121
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First‐line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non‐small‐cell lung cancer: KEYNOTE‐024 Japan subset (2021)
  • 著者名/発表者名: Satouchi Miyako、Nosaki Kaname、Takahashi Toshiaki、Nakagawa Kazuhiko、Aoe Keisuke、Kurata Takayasu、Sekine Akimasa、Horiike Atsushi、Fukuhara Tatsurora
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 5000-5010
  • DOI: 10.1111/cas.15144
  • NAID: 120007170522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver?in non‐small‐cell lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hiroki、Matsumoto Shingo、Liu Jie、Tanaka Kosuke、Mori Shunta、Hayashi Kumiko、Kumagai Shogo、Shibata Yuji、Hayashida Takuma、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuroら
  • 雑誌名: Nature 巻: 600 号: 7888 ページ: 319-323
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04135-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with immune checkpoint inhibitors after EGFR-TKIs in EGFR-mutated lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Nagashima Hiromi、Akiyama Masachika、Utsumi Yu、Sato Hideomi、Chiba Shinji、Sugai Mayu、Ube Kenji、Mori Yoshiaki、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuro、Maemondo Makoto
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 13 号: 3 ページ: 386-393
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study. (2020)
  • 著者名/発表者名: T.Fukuhara, H.Saito, N.Furuya, K.Watanabe, S.Sugawara, S.Iwasawa, Y.Tsunezuka, O.Yamaguchi, M.Okada, K.Yoshimori, I.Nakachi, A.Genma, K.Azuma, F.Kurimoto, Y.Tsubata, Y.Fijita, H.Nagashima, G.Asai, S.Watanabe, M.Miyazaki, K.Hagiwara, T.Nukiwa, S.Morita, K.Kobayashi, M.Maemondo
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 57 ページ: 102861-102861
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102861
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subset. (2020)
  • 著者名/発表者名: M.Satouchi, K.Nosaki, T.Takahashi, K.Nakagawa, K.Aoe, T.Kurata, A.Sekine, A.Horiike, T.Fukuhara, S.Sugawara, S.Umemura, H.Saka, I.Okamoto, N.Yamamoto, H.Sakai, K.Kishi, N.Katakami, H.Horinouti, T.Hida, H.Okamoto, S.Atagi, T.Ohira, S.Rong Han, K.Noguchi, V,Ebiana, K.Hotta
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4480-4489
  • DOI: 10.1111/cas.14647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase II trial of uracil/tegafur and cisplatin versus pemetrexed and cisplatin with concurrent thoracis radiotherapy for locally advanced unresectable stage III non-squamous non-small cell lung cancer: NJLCG1001 (2020)
  • 著者名/発表者名: K.Watanabe, Y.Toi, A.Nakamura, R.Chiba, M.Akiyama, J.Sakakibara-Konishi, H.Tanaka, N.Yoshimura, E.Miyauchi, T.Nakagawa, R.Igusa, H.Minemura, Y.Mori, K.Fujimoto, H.Matsushita, F.Takahashi, T.Fukuhara, A.Inoue, S.Sugawara, M.Maemonndo
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: 10 号: 2 ページ: 712-722
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-721
  • 査読あり
• [学会発表] A novel not-α IL-2 elicits potent anti-tumor activity in mice by improving the effector to regulatory T cell balance. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林真紀、小鎌直子、小嶋克彦、福原達朗、田中伸幸
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A Prospective Observational Study of Osimertinib Using Plasma Concentrations in NSCLC With Acquired EGFR T790M Mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Nakagawa, T. Fukuhara, K. Imai, R. Igusa, H. Yokota, K. Watanabe, A. Suzuki, M. Morita, A. Inoue, M. Miura, Y. Minamiya, M. Maemondo
  • 学会等名: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Overall survival and ctDNA analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for EGFR-mutant NSCLC patients in NEJ026 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原達朗, 古谷直樹, 齋藤春洋, 渡邉香奈, 菅原俊一, 岩沢俊一郎, 常塚宣男, 山口央, 岡田守人, 吉森浩三, 仲地一郎, 弦間昭彦, 東公一, 萩原弘一, 貫輪敏博, 森田智視, 小林国彦, 前門戸任
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations (NEJ026) (2020)
  • 著者名/発表者名: M Maemondo, T Fukuhara, H Saito, N Furuya, K Watanabe, S Sugawara, S Iwasawa, Y Tsunezuka, O Yamaguchi, M Okada, K Yoshimori, I Nakachi, A Genma, K Azuma, K Hagiwara, T Nukiwa, S Morita, K Kobayashi
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subse (2020)
  • 著者名/発表者名: KJ O'Byrne, KH Lee, S-W Kim, K Park, M Nishio, H Sakai, Y Ohe, T Fukuhara, J Kang, H Daga, M Takeda, T Yakoyama, FE Nathan, JLee
  • 学会等名: ESMO Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR阻害薬で治療された腫瘍におけるT790M耐性変異および活性型変異のシスおよびトランス頻度 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平野邦夫, 渡邉香奈, 秋山真親, 千葉亮祐, 長島広相, 佐藤英臣, 菅井万優, 寺崎浩司, 福原達朗, 前門戸
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会