特異的な間葉系幹細胞マーカーMeflinを介した腎線維化の機序解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K08589
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 齋藤 尚二 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00635609)
• 研究分担者: 丸山 彰一 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253) ; 古橋 和拡 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (50835121) ; 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腎線維化 / 間葉系幹細胞 / 血管周囲間葉系細胞 / 線維化

研究開始時の研究の概要

1）Meflinの正常腎ならびに疾患モデルマウスにおける発現を正常マウスならびにMeflinノックアウトマウスを用いて解析する
2）Meflin陽性細胞の腎線維化に関する役割をMeflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて経時的・空間的に系譜追跡し解明する
3）Meflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明する
4）Meflinの発現を誘導することにより、腎線維化進展や臓器不全の予防につながる治療法を開発する

研究成果の概要

正常マウスならびにMeflinノックアウトマウス、Meflin-CreERT2;Rosa26-LSL-tdtomatoマウスを用いて、解析した。またMeflin-ZsGreen-DTR-Creマウスを用いてMeflin陽性細胞を消去し、その役割を解明した。
これらの手法を用いる事により、Meflinは抗線維化作用を持つ分子であり、腎臓におけるPMCの新規サブグループのマーカーになりうること、また腎障害時にはMeflin陽性細胞が増殖・分化し腎臓の線維化、組織修復に寄与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎線維化に関する研究は熾烈を極めており、様々な視点に基づいたアプローチが成されている。腎線維化には主に腎間質の間葉系細胞が関与するが、近年の研究ではPericyteを含む血管周囲間葉系細胞（Perivascular mesenchymal cell: PMC）がMyofibroblastに分化し、線維化の中心的な役割を担っていることが報告されている。
今回我々は、Meflinは抗線維化作用を持つ分子であり、腎臓におけるPMCの新規サブグループのマーカーになりうること、また腎障害時にはMeflin陽性細胞が増殖・分化し腎臓の線維化、組織修復に寄与する可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] A novel renal perivascular mesenchymal cell subset gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Minatoguchi S, Saito S, Furuhashi K, Sawa Y, Okazaki M, Shimamura Y, Kaihan AB, Hashimoto Y, Yasuda Y, Hara A, Mizutani Y, Ando R, Kato N, Ishimoto T, Tsuboi N, Esaki N, Matsuyama M, Shiraki Y, Kobayashi H, Asai N, Enomoto A, Maruyama S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 5389-5389
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09331-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A novel renal perivascular mesenchymal cell subset that expresses mesenchymal stem cell marker Meflin (Islr) and gives rise to fibroblasts distinct from classic myofibroblasts (2021)
  • 著者名/発表者名: 湊口俊、齋藤尚二、榎本篤、丸山彰一
  • 学会等名: Japan Kidney Council
• [学会発表] 腎血管周囲間葉系細胞（Perivascular mesenchymal cell）の新しいサブグループの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 湊口俊、齋藤尚二、榎本篤、丸山彰一
  • 学会等名: 分子腎フォーラム
• [学会発表] The mesenchymal stem cell marker Meflin defines a novel subset of renal fibroblasts and counteracts the action of TGFβ (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊口俊、齋藤尚二、丸山彰一
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [図書] 医学のあゆみ (2022)
  • 著者名/発表者名: 湊口俊, 齋藤尚二
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座腎臓内科
  • URL: https://www.nagoya-kidney.jp/regeneration
• [備考] 名古屋大学 腎臓内科 研究について
  • URL: https://www.nagoya-kidney.jp/regeneration
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学 腎臓内科
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/kidney/research/regeneration.html