| 研究課題/領域番号 |
20K08598
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
緒方 浩顕 昭和大学, 医学部, 教授 (30296959)
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| 研究分担者 |
溝渕 正英 昭和大学, 医学部, 准教授 (90465203)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ビタミンD / ビタミンD受容体 / 尿毒勝 / CKD-MBD / 尿毒症 / 心血管障害 / 心筋線維化 / FGF-23 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
CKD-MBDの主要な病態であるvitamin D代謝異常は心血管傷害を引き起こすことが多くの基礎、臨床研究が指し示すことである。in vitroや動物モデルでは確立されているVDRAの臓器効果が、臨床的には明らかに見られない原因は不明であり、大きな謎である。本研究は、尿毒症病態下では全身性VDRA投与が細胞・組織レベルにおけるVD-VDR活性化を抑制し、かえって局所におけるVD活性化障害を惹起することが全身性VDRA投与治療の問題ではないかという仮説に立脚して研究計画を作成した。まず、培養細胞からex vivoの検証を経て、動物モデルを用いて、至適なVDRA治療法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
慢性腎臓病ではビタミンD(VD)活性化障害よるVD-VD受容体(VDR)系の異常が心血管疾患の高い罹患率に関与していると想定されている。しかしながら、外因性VD製剤投与に対して抵抗性がみられることが知られており、その原因は不明であった。本研究では、心血管障害モデルマウスにおいてFGF-23は心筋傷害が悪化するが、calcitriolはその傷害を緩和した。興味深いことに、心筋線維化は心筋細胞のCyp27/Cyp24発現と関連しており、局所でのVD活性化調節が心筋傷害の進展に重要であることが明らかになった。FGF-23負荷とVD活性化のバランスが心血管保護に重要である可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
VD-VDR系活性化障害が関与する心血管組織傷害において、外因性VD製剤投与に対する治療抵抗性の存在が示唆されてきた。本研究によってのその抵抗性の機序の一端に外因性VD投与によりFGF-23発現が誘導され、局所のVD活性化障害、VD代謝が亢進し、VD-VDR系活性化が抑制されることが明らかになった。今後、VD-VDR系活性化障害が関与している心腎連関に対する新規治療法の開発に有用な知見である。
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