糖尿病腎症のエネルギー代謝を司るROCK2シグナルの機構解明と治療標的化戦略

• 研究課題/領域番号: 20K08645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 糖尿病 / 糖尿病腎症 / 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / 糸球体上皮細胞 / ROCK / ROCK2 / PPARα / Rho-kinase / 尿細管間質 / 糖尿病性腎臓病

研究開始時の研究の概要

糖尿病腎症の病期進行にともなう生命予後とQOL悪化への対策が急務となっている。申請者らは、糖尿病のマウスおよびヒト腎組織でROCKシグナルが活性化される点に着目し、ROCKの阻害が糖尿病腎症の進展を抑制することを報告した。さらに、ROCKアイソフォームに対する選択的な治療アプローチが、腎構成細胞のエネルギー代謝改善に有効であることを予備的な検討において見出した。本研究は、尿細管間質で高度に発現するROCK2アイソフォームに着目し、これを介したエネルギー代謝異常による糖尿病腎症の発症機序を解明することを目的とする。本研究の成果は、ROCK2を標的とした糖尿病腎症の治療薬開発につながるものである。

研究成果の概要

腎糸球体上皮特異的ROCK2欠損マウス（PR2KO）で糖尿病腎症モデルを独自に作製し、ROCK2アイソフォーム特異的な機能解析を実施した。野生型マウスと比較して、PR2KOではSTZ投与や高脂肪食、db/dbマウスで誘導される尿アルブミン値増加と腎肥大、糸球体メサンギウム領域の拡大が抑制された。RNA-Seqによる遺伝子発現プロファイリングでは、ROCK2欠損糸球体上皮で代謝やPPARシグナルに関わる経路が大きく変化していた。特に、ROCK2はPPARαの発現抑制を介して糸球体上皮の細胞死を誘導することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病腎症は糖尿病患者の生命予後を規定する血管併発症であり、生活の質を維持するためにも病態の進行抑制が求められる。本研究から、ROCK2が腎エネルギー代謝と腎症の進行を制御する重要なシグナル分子であることが明らかになり、ROCK2を標的とした創薬と腎症に対する新たな治療戦略確立へ向けた大きな第一歩となった。ROCK2は糖尿病腎症のみならず、悪性腫瘍や中枢神経疾患など、広範な疾病の病態に関与しており、本研究をさらに発展させることで、「細胞内シグナル伝達異常」という観点から様々な疾患の病因解明、診断、創薬に向けたシーズ探索が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor restores glomerular fatty acid metabolism in diabetic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Yako Hideji、Ohashi Shinji、Sekiguchi Kensuke、Mitsuyoshi Etsuko、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 649 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rho-associated, coiled-coil?containing protein kinase 1 regulates development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Yako Hideji、Akamine Tomoyo、Sekiguchi Kensuke、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 号: 3 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Nagai Yosuke、Sekiguchi Kensuke、Ukichi Rikako、Takahashi Hiroshi、Aizawa Daisuke、Ikegami Masahiro、Tachibana Toshiaki、Kawanami Daiji、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 341-341
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03300-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring leukocyte migration during atherosclerosis in vivo. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matoba K.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2419 ページ: 475-479
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1924-7_28
  • ISBN: 9781071619230, 9781071619247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of individualized dietary advice compared with conventional dietary advice for adults with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Omura Y, Murakami K, Matoba K, Nishimura R, Sasaki S.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 巻: 32 号: 4 ページ: 1035-1044
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2021.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal ROCK activation and its pharmacological inhibition in patients with diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Sekiguchi K, Nagai Y, Takeda Y, Takahashi H, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 12 ページ: 738121-738121
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.738121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloid Kruppel-like factor 2 is a critical regulator of metabolic inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sweet DR, Vasudevan NT, Fan L, Booth CE, Keerthy KS, Liao X, Vinayachandran V, Takami Y, Tugal D, Sharma N, Cha ER, Zhang L, Qing Y, Gers SL, Fu C, Wynshaw-Boris A, Sangwung P, Nayak L, Holvoet P, Matoba K, Lu Y, Zhou G, Jain MK
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5872-5872
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19760-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The thromboprotective effect of traditional Chinese medicine Tongji 2 granules is dependent on anti-inflammatory activity by suppression of NF-κB pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhou L, Lapping S, Liao X, Lu Y, Zhou G, Matoba K, Vasudevan N, Wang L, Nayak L
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 11 ページ: e0241607-e0241607
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The physiology, pathology, and therapeutic interventions for ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K*, Takeda Y, Nagai Y, Sekiguchi K, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 11 ページ: 585633-585633
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.585633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROCK Inhibition May Stop Diabetic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Matoba, Yusuke Takeda, Yosuke Nagai, Yasushi Kanazawa , Daiji Kawanami, Tamotsu Yokota, Kazunori Utsunomiya, Rimei Nishimura
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 号: 3 ページ: 154-163
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0014
  • NAID: 130007905816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial dysfunction in diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K*, Sekiguchi K, Nagai Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 号: 7 ページ: 182-182
  • DOI: 10.3390/biomedicines8070182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ROCK1の遺伝的欠損および薬理的阻害は腎糸球体の脂質エネルギー代謝機構を改善させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 八子 英司, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 腎尿細管ROCK2の慢性腎臓病進展における病態的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関口 賢介, 的場 圭一郎, 大橋 慎史, 光吉 悦子, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症研究の最新知見 糖尿病性腎臓病の成因としての骨腎連関の意義とRho-kinaseの関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川浪 大治, 高士 祐一, 前田 泰孝, 的場 圭一郎, 豊川 恭子, 小田 直樹, 永井 洋介, 竹田 裕介, 宇都宮 一典, 南 昌江, 西村 理明
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [学会発表] ROCK2による褐色化抑制を介した内臓脂肪蓄積機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1による腎糸球体脂質エネルギー代謝機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 八子 英司, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 慢性腎臓病における腎尿細管ROCK2の病態学的役割の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 関口 賢介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病腎症の腎組織におけるROCK活性化と治療意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 関口 賢介, 永井 洋介, 高橋 紘, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会総会
• [学会発表] 腎糸球体ROCK2のエネルギー代謝異常を介した糖尿病腎症の進展機序. (2021)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 永井 洋介, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 八子 英司, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 腎尿細管ROCK2の慢性腎臓病における病態意義の検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 関口 賢介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axisを介した脂肪酸の利用障害による糖尿病性腎臓病進展機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 血管内皮ROCK2は白色脂肪細胞の褐色化抑制を介して糖・脂質代謝を制御する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] ROCK2-mediated podocyte dysfunction in diabetic nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • 学会等名: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Sekiguchi K, Ukichi R, Takeda Y, Akamine T, Kanzawa Y, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • 学会等名: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of endothelial ROCK2 induces fat browning to improve metabolic dysfunction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Nagai Y, Ukichi R, Sekiguchi K, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • 学会等名: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R (2020)
  • 著者名/発表者名: Renal distribution and expression analysanalysis is of ROCK isoforms in diabetic kidney disease
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Ablation of endothelial ROCK2 promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Differential expression of ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial ROCK2 blockade promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting（
  • 国際学会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid utilization (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 腎糸球体ROCK2の生理的機能と糖尿病腎症における病態意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 永井 洋介, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井 洋介, 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 横田 太持, 川浪 大治, 八子 英司, 三五 一憲, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ポストSGLT2阻害薬時代の糖尿病性腎臓病の新規治療戦略 低分子量Gタンパク質シグナル異常と腎障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会年次学術集会
• [図書] 糖尿病性腎臓病の病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 宇都宮 一典.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 臨床栄養・管理栄養士として知っておきたい！「糖尿病診療ガイドライン2019」改定のポイント (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] Diabetes Strategy・座談会 糖尿病の食事療法 ～新しいガイドラインの考え方～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 糖尿病合併症・糖尿病透析予防指導の在り方と課題 病期に応じた糖尿病性腎症の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本糖尿病合併症学会
• [図書] JMS・Medical Frontline 未来からの提言 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: The Japan Medical Society
• [図書] 内科・いま知っておきたい！内科最新トピックス (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎, 西村 理明
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 機能性食品と薬理栄養・糖尿病・代謝疾患と食事療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 的場 圭一郎
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本機能性食品医用学会
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/keiichiro.matoba